低酸素特異的転写調節因子HIF1αが誘導する歯髄組織特異的硬組織誘導のメカニズム

缺氧特异性转录调节因子HIF1α诱导牙髓组织特异性硬组织诱导的机制

基本信息

批准号：
22K09960
负责人：
興地隆史
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09960/
关键词：
歯髄低酸素誘導因子1α 硬組織形成誘導 Wntシグナル低酸素誘導因子

项目摘要

歯髄組織は周囲を硬組織に囲まれており、炎症により歯髄内圧が亢進することで容易に循環障害に陥ることが知られている。また、外傷により歯が脱臼することにより、歯髄血流の断絶がしばしば惹起されるが、歯髄生活反応が回復したとしても歯髄腔の狭窄あるいは石灰化が観察される。これは、歯髄血流の障害に伴い、歯髄組織が低酸素状態におちいることにより誘導された可能性が推察される。しかし、低酸素状態と硬組織分化の関連については不明な点が多い。そこで、歯髄幹細胞を低酸素（1%）下にて培養あるいは低酸素特異的な転写調節因子である低酸素誘導因子1α（HIF1α）を強制発現したところ、RUNX2、アルカリフォスファターゼ、オステオカルシンといった硬組織形成細胞特異的なマーカー遺伝子の発現が亢進した。次に、Wntシグナルについて検討したところ、TCF1等のマーカー遺伝子とともに、Wntシグナル関連遺伝子でβカテニンの核内移行の補助因子であるBCL9の発現も亢進していた。BCL9にはhypoxia response elementが存在することから、HIF1αにより発現が誘導されたと推測される。BCL9はβカテニンに結合し、BCL9の強制発現および発現抑制はWntシグナルおよび硬組織分化マーカー発現を増強および抑制した。低酸素培養した歯髄組織においてβカテニンの核内移行およびβカテニンとBCL9の共存が確認された。以上より、歯髄幹細胞において低酸素状態はHIF1αの発現を介してBCL9の産生を誘導し、その結果Wntシグナルの活性化を介して硬組織形成細胞への分化が誘導されることが明らかになった。

牙髓组织被硬组织包围，炎症会增加牙髓内的压力，容易导致循环障碍。此外，当牙齿因外伤而脱位时，牙髓血流常常被切断，但即使牙髓生命反应恢复，也会观察到牙髓腔变窄或钙化。据推测，这可能是由于牙髓血流受损，牙髓组织陷入缺氧状态所致。然而，关于缺氧条件和硬组织分化之间的关系还有许多未知数。因此，当牙髓干细胞在缺氧（1%）下培养或强制表达缺氧特异性转录调节因子缺氧诱导因子1α（HIF1α）时，观察到RUNX2、碱性磷酸酶和骨钙素等硬组织形成的表达。细胞特异性标记基因的数量增加。接下来，我们检查了 Wnt 信号，发现除了 TCF1 等标记基因外，Wnt 信号相关基因和 β-catenin 核转位辅助因子 BCL9 的表达也增加。由于BCL9含有缺氧反应元件，推测其表达是由HIF1α诱导的。 BCL9 与 β-连环蛋白结合，强制表达和抑制 BCL9 会增强和抑制 Wnt 信号和硬组织分化标志物的表达。在缺氧培养的牙髓组织中证实了β-catenin的核转位以及β-catenin和BCL9的共存。上述结果表明，缺氧条件通过牙髓干细胞中HIF1α的表达诱导BCL9的产生，进而通过Wnt信号的激活诱导分化为硬组织形成细胞。

项目成果

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专利数量（0）

icroRNA-27a upregulates osteoblastic markers-expression in human dental pulp cells.

icroRNA-27a 上调人牙髓细胞中成骨细胞标志物的表达。

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yu Z;Sunada-Nara K;Kawashima N;Kieu QT;Han P;Okiji T.
通讯作者：
Okiji T.

歯の外傷と歯内療法

牙齿外伤和牙髓治疗

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yu Z;Sunada-Nara K;Kawashima N;Kieu QT;Han P;Okiji T.;興地隆史
通讯作者：
興地隆史

VEGFA promotes odonto/osteoblastic differentiation in dental pulp stem cells via ERK/p38 signaling

DOI：
10.1016/j.jds.2022.08.013
发表时间：
2022-08
期刊：
Journal of Dental Sciences
影响因子：
3.5
作者：
Y. Okada;N. Kawashima;S. Noda;Hiroki Murano;Peifeng Han;K. Hashimoto;T. Kaneko;T. Okiji
通讯作者：
Y. Okada;N. Kawashima;S. Noda;Hiroki Murano;Peifeng Han;K. Hashimoto;T. Kaneko;T. Okiji