Analysis of the mechanism of hypoxia-inducible factor cascade regulation by Fra-1 in esophageal squamous cell carcinoma.

Fra-1对食管鳞癌缺氧诱导因子级联调节的机制分析

• 批准号: 20K16324
• 负责人: 豊住 武司
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K16324/
• 关键词: 食道扁平上皮癌; 低酸素環境; Fra-1; HIF-1 α; HIF-1α; 低酸素; 低酸素誘導因子; 食道癌

HIF-1α(Hypoxia Inducible Factor-1α)の上流カスケードとしてFra-1(Fos rerated antigen-1)に着目し、Fra-1ノックダウンモデルにおけるHIF-1α発現抑制を確認した。さらに低酸素環境下の食道扁平上皮癌細胞株におけるFra-1発現ならびにHIF-1α発現変化を解析し、HIF-1α高発現による細胞機能変化(増殖能、遊走能、浸潤能、幹細胞化、細胞周期変化、EMT関連蛋白発現変化…など)を確認した。さらにHIF-1αノックダウンモデルにおけるこれら細胞機能変化の抑制を確認し、食道扁平上皮癌の悪性度と低酸素環境ならびにHIF-1αとの関連を明らかにした。またHIF-1αノックダウンによる食道扁平上皮癌細胞株の5FU感受性変化も確認した。一方でHIF-1αの下流カスケードとしてはWnt/β-catenin経路に着目し、HIF-1αノックダウンモデルにおけるWnt/β-catenin経路関連タンパクの発現変化を確認した。β-cateninとHIF-1αの共免疫沈降(Co-IP)結果から食道扁平上皮癌細胞株における両者の直接結合を明らかにした。食道扁平上皮癌におけるHIF-1α下流カスケードを明らかにした研究報告は少なく、本研究結果が新たな知見と研究シーズを提供した。HIF-1αノックダウンモデルを移植した動物モデルを用いて、vivoにおいてもHIF-1α高発現と腫瘍増大が強く関連すること明らかにした。また当科における術前未治療の食道扁平上皮癌根治切術検体を用いてHIF-1αに対する免疫染色を行い、後方視的な臨床病理学的解析結果からHIF-1α高発現群の予後がHIF-1α低発現群の予後に比較して有意に増悪することを確認した。以上の研究成果からHIF-1αに関連した食道癌領域における新たな研究シーズならびに治療ターゲットを提供した。

着眼于 Fra-1（Fos 相关抗原 1）作为 HIF-1α（缺氧诱导因子 1α）的上游级联，我们证实了 Fra-1 敲低模型中 HIF-1α 表达受到抑制。此外，我们还分析了缺氧环境下食管鳞癌细胞系中Fra-1表达和HIF-1α表达的变化（周期变化、EMT相关蛋白表达变化等）。此外，我们在HIF-1α敲低模型中证实了这些细胞功能变化的抑制，并阐明了食管鳞状细胞癌的恶性、缺氧环境与HIF-1α之间的关系。我们还证实了 HIF-1α 敲低导致食管鳞状细胞癌细胞系 5FU 敏感性的变化。另一方面，我们关注作为HIF-1α下游级联的Wnt/β-catenin通路，并在HIF-1α敲低模型中证实了Wnt/β-catenin通路相关蛋白表达的变化。 β-连环蛋白和 HIF-1α 的免疫共沉淀 (Co-IP) 结果揭示了食管鳞状细胞癌细胞系中两者之间的直接关联。目前阐明HIF-1α下游级联在食管鳞癌中的研究报道较少，本研究结果提供了新的认识和研究种子。使用移植 HIF-1α 敲低模型的动物模型，我们发现 HIF-1α 的高表达与体内肿瘤生长密切相关。另外，我们对术前未经本科治疗的食管鳞癌根治术后的标本进行了HIF-1α的免疫染色，回顾性临床病理分析结果显示，HIF-1α高表达组的预后证实HIF-1α的预后明显差于-1α低表达组。上述研究成果为HIF-1α相关食管癌领域提供了新的研究种子和治疗靶点。

项目成果

Hypoxia-inducible factor 1α (HIF-1α) stimulates the progression of oesophageal squamous cell carcinoma by activating the Wnt/β-catenin signalling pathway.

缺氧诱导因子 1α (HIF-1α) 通过激活 Wnt/β-catenin 信号通路刺激食管鳞状细胞癌的进展。

• 发表时间: 2022
• 作者: Sherif Rashad;Teiji Tominaga;Kuniyasu Niizuma;Takeshi Toyozumi
• 通讯作者: Takeshi Toyozumi

Hypoxia-inducible factor 1α (HIF-1α) stimulates tumor progression of Esophageal squamous cell carcinoma by targeting Wnt/β-catenin signal pathway.

缺氧诱导因子 1α (HIF-1α) 通过靶向 Wnt/β-catenin 信号通路刺激食管鳞状细胞癌的肿瘤进展。

• 发表时间: 2020
• 作者: Kaneko MK;Ohishi T;Takei J;Sano M;Nakamura T;Hosono H;Yanaka M;Asano T;Sayama Y;Harada H;Kawada M;Kato Y;豊住武司
• 通讯作者: 豊住武司

HIF-1α stimulates the progression of esophageal squamous cell carcinoma by activating the Wnt/β-catenin signaling pathway

HIF-1α通过激活Wnt/β-catenin信号通路刺激食管鳞状细胞癌的进展

• 发表时间: 2022
• 期刊: British Journal of Cancer
• 影响因子: 8.8
• 作者: Nanamiya R;Sano M;Asano T;Yanaka M;Nakamura T;Saito M;Tanaka T;Hosono H;Tateyama N;Kaneko MK;Kato Y.;Kang Tang
• 通讯作者: Kang Tang

HIF-1αはWnt/β-catenin経路の亢進を介して食道扁平上皮癌の進行に関与する

HIF-1α通过增强Wnt/β-catenin通路参与食管鳞状细胞癌的进展

• 发表时间: 2022
• 作者: 渡邉健太郎;加登翔太;緒方瑛人;田坂佳資;上野浩生;梅田雄嗣;樋渡光輝;宮野悟;小川誠司;滝田順子;豊住武司
• 通讯作者: 豊住武司