Analysis of epigenetic change and gene regulation mechanisms involved in intracellular metabolism in glaucoma pathogenesis.

青光眼发病机制中参与细胞内代谢的表观遗传变化和基因调控机制分析。

• 批准号: 22K09768
• 负责人: 井上 みゆき
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09768/
• 关键词: 緑内障; TGF-β2; 線維柱帯細胞; 結膜線維芽細胞; 線維化; TGF-β

緑内障は失明原因の上位であり、日本においても有病率は40歳以上で5％と高値であることが報告されている。治療としては点眼薬にて眼圧上昇を抑えることであるが、点眼薬によって眼圧上昇が抑えられない場合には手術によって流出路を形成し、房水流出を増加させ、眼圧を下げる治療を選択することとなる。緑内障患者房水中に多く含まれているTGF-β2やサイトカインは房水流出調節に関わる線維柱帯細胞やシュレム管内皮細胞の機能を変化させ（線維化）房水流出を妨げ、さらに緑内障手術の治療成績にも関与し緑内障病態を悪化させる。現在までエピゲノムの変化が細胞増殖、分化、癌、老化、線維化に関与していることが数多く報告され、エピゲノム変化に伴う遺伝子発現制御において細胞内代謝の変化が鍵を握っていることが明らかにされつつある。緑内障病態においては細胞の機能変化にDNAメチル化やヒストンのメチル化・アセチル化といったエピゲノムの変化が関与しているかは明らかではなく、特にそれに伴う細胞内代謝における遺伝子制御については未だ不明な点が多い。現在まで申請者は、緑内障と関連している生理活性物質であるTGF-β2に着目し、線維柱帯細胞や緑内障手術成績に関わる結膜線維芽細胞を用い、TGF-β2による細胞の変化について研究を行ってきている。これまでにTGF-β2による線維柱帯細胞や結膜線維芽細胞にもたらす線維化様の変化がヒストン脱メチル化酵素であるLSD1の阻害剤によって抑制され、さらに代謝関連遺伝子の発現にも関与していることが明らかになり、この変化がどのようなメカニズムで生じているかなど検討している。本研究は基礎的研究観点から、緑内障病態と細胞内におけるエピゲノムの変化、またそれに伴う細胞内代謝に関わる遺伝子制御機構との関連性を探り、新しい知見が今後の緑内障治療および新規薬剤開発へ貢献することを目的とし実施することとする。

青光眼是导致失明的主要原因之一，据报道在日本，40 岁以上人群的患病率高达 5%。治疗方法是用滴眼剂抑制眼压升高，但如果用滴眼剂无法抑制眼压升高，可通过手术形成流出通道，增加房水流出，降低眼压。你必须做出选择。青光眼患者房水中富含TGF-β2和细胞因子，改变参与调节房水流出（纤维化）的小梁网细胞和施莱姆氏管内皮细胞的功能，阻碍房水流出，还可以用于青光眼手术也会影响治疗结果并使青光眼病理恶化。迄今为止，许多报道表明表观基因组的变化与细胞增殖、分化、癌症、衰老和纤维化有关，并且很明显，细胞内代谢的变化是控制与表观基因组变化相关的基因表达的关键。越来越重要。在青光眼的病理学中，尚不清楚DNA甲基化和组蛋白甲基化/乙酰化等表观基因组变化是否与细胞功能的变化有关，特别是与此相关的细胞内代谢的基因调控方面仍不清楚。迄今为止，申请人专注于与青光眼相关的生理活性物质TGF-β2，并利用小梁网细胞和结膜成纤维细胞对TGF-β2引起的细胞变化进行了研究，这些细胞与青光眼手术的结果有关。一直在这样做。迄今为止，已有研究表明，TGF-β2在小梁网细胞和结膜成纤维细胞中引起的纤维化样变化可被组蛋白去甲基化酶LSD1的抑制剂抑制，并且还参与代谢相关蛋白的表达。很明显，这种变化会发生，我们目前正在研究这种变化发生的机制。该研究从基础研究的角度出发，探讨了青光眼病理、细胞内表观基因组变化以及细胞内代谢相关基因控制机制之间的关系，新的发现将有助于未来青光眼治疗和新药研发的目的和实现。该计划的目的是：