胎児発育不全治療薬のタダラフィルが胎児新生児循環に与える影響の解析

胎儿生长受限治疗药物他达拉非对胎儿-新生儿循环的影响分析

基本信息

批准号：
22K09617
负责人：
池田智明
金额：
$ 2万
依托单位：
Mie University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09617/
关键词：
胎児発育不全 PDE5阻害薬新生児肺高血圧

项目摘要

子宮内で胎児の成長が停滞する虚血性胎児発育不全 (ischemic fetal growth restriction, iFGR) に対する新規治療法としてホスホジエステラーゼ5阻害薬の母体投与が近年注目されている．われわれはその一つであるタダラフィルを採用してiFGRに対する有効性と安全性を探索的臨床試験 (第IIa相) で確認している．しかし，シルデナフィルを用いた先行研究では出生後の新生児に肺高血圧に関連した死亡例が増加したため，タダラフィルの胎児新生児に対する安全性をあらためて確認する必要に迫られている．そこで本研究では，ラットiFGRモデルを用いた動物実験で，タダラフィルとシルデナフィルが胎仔新生仔の肺血管に及ぼす影響を解析してその相違点を明らかにする．本研究は検証的臨床試験 (第IIb相) を安全に継続するための橋渡し的基礎研究に位置づけられる．治療モデル確立後に産仔を麻酔・気管挿管し肺を摘出した。肺を摘出する際は、気道内圧を一定とし4%パラホルムアルデヒドで固定した。固定した組織はパラフィン包埋したのちに薄切し、血管平滑筋の評価としてαSMAの免疫化学染色を行った。正常な肺毛細血管には平滑筋の肥厚は認めないが、肺高血圧を呈する場合は肺毛細血管に平滑筋を認める。タダラフィル投与産仔では、平滑筋を認めないのに対し、シルデナフィル産仔では平滑筋の肥厚を認めた。

母体给予磷酸二酯酶 5 抑制剂最近作为治疗缺血性胎儿生长受限 (iFGR)（一种胎儿在子宫内生长发育迟缓的疾病）的新疗法而引起了人们的关注。我们采用了这样一种药物——他达拉非，并在一项探索性临床试验（IIa 期）中证实了其对 iFGR 的有效性和安全性。然而，在以往使用西地那非的研究中，新生儿出生后肺动脉高压相关的死亡人数有所增加，因此有必要重新确认他达拉非对胎儿和新生儿的安全性。因此，在本研究中，我们将通过大鼠iFGR模型的动物实验来分析他达拉非和西地那非对新生儿肺血管的影响，并阐明它们之间的差异。该研究定位为转化基础研究，以安全地继续验证性临床试验（IIb期）。建立治疗模型后，对新生幼犬进行麻醉、气管插管，并摘除肺部。摘除肺时，保持气道压力恒定，并用4%多聚甲醛固定。将固定的组织包埋在石蜡中、切片并进行αSMA免疫化学染色以评估血管平滑肌。正常肺毛细血管中未观察到平滑肌增厚，但肺动脉高压患者的肺毛细血管中可观察到平滑肌。在服用他达拉非的后代中，没有观察到平滑肌，而在服用西地那非的后代中，观察到平滑肌增厚。