炎症性膀胱疾患における慢性炎症と尿路上皮ギャップ結合蛋白の関与の解明

阐明慢性炎症和尿路上皮间隙连接蛋白在炎症性膀胱疾病中的参与

• 批准号: 22K09468
• 负责人: 河野 仁
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09468/
• 关键词: シクロホスファミド; ノビレチン; コネキシン43; 尿路上皮; 間質性膀胱炎; Cx43

間質性膀胱炎、薬剤性膀胱炎などの炎症性膀胱疾患は、従来の抗炎症薬を中心とする対症療法では改善しない症例も多く、炎症性膀胱疾患の病態発症機序および新たな予防・治療法の解明が望まれている。また、近年、ポリメトキシフラボノイド（PMF）という、抗酸化・抗炎症・糖代謝・脂質代謝改善効果など多数の生理活性を持つ天然物に着目が集まっている。我々は代表的なPMFであるフラボノイドノビレチン（NOB）の抗炎症作用を検証し、尿路上皮に発現するCx43の変化との関連を評価した。本年度はまず膀胱炎症モデルとして代表的なシクロホスファミド（CYP）マウスを用いて排尿行動解析を行い、NOB混和物（PMF90）の前投与によりCYPマウスの蓄尿症状が改善されることを確認した。CYPマウス膀胱は、粘膜下層浮腫及び出血といった膀胱炎症所見が抑制されていた。尿路上皮ではCx43タンパク、Nlrp3遺伝子の発現抑制が認められた。ヒト不死化尿路上皮細胞（TRT-HU1）に対して、炎症性サイトカイン IL-1β で 刺激すると、Cx43 の mRNA とタンパク質の発現が上昇し、ギャップ結合機能が亢進されたが、NOB で前処理するとこの反応は抑制されることを見出した。

在许多情况下，间质性膀胱炎和药物性膀胱炎等炎症性膀胱疾病通过以抗炎药物为中心的传统对症治疗并不能改善，因此需要阐明治疗方法。此外，近年来，多甲氧基黄酮类化合物（PMF）受到关注，这种天然产物具有抗氧化、抗炎、糖代谢和脂质代谢改善作用等多种生理活性。我们验证了典型 PMF 类黄酮川陈皮素 (NOB) 的抗炎作用，并评估了其与尿路上皮中表达的 Cx43 变化的关系。今年，我们首先使用环磷酰胺（CYP）小鼠（一种典型的膀胱炎症模型）分析了排尿行为，并证实预先给予NOB混合物（PMF90）可以改善CYP小鼠的储尿症状。在 CYP 小鼠膀胱中，粘膜下水肿和出血等膀胱炎症表现得到抑制。在尿路上皮中观察到 Cx43 蛋白和 Nlrp3 基因表达的抑制。当人永生化尿路上皮细胞（TRT-HU1）受到炎性细胞因子IL-1β刺激时，Cx43 mRNA和蛋白表达增加，间隙连接功能增强，但用NOB预处理他们发现这种反应被抑制。