神経幹細胞による大脳発生と脳腫瘍発症機構の解明

神经干细胞阐明脑发育和脑肿瘤发生的机制

基本信息

批准号：
22K09247
负责人：
磯貝恵理子
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Chiba Cancer Center (Research Institute)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09247/
关键词：
Meis1 神経発生神経腫瘍大脳発生脳腫瘍神経幹細胞

项目摘要

我々は既に、neuroblastomaの予後に関連する神経発生関連遺伝子であるLMO3とHEN2が、神経発生に重要な働きをするHES1によるMASH1の転写制御に干渉して神経細胞の増殖を亢進させ、neuroblastomaの発生あるいは悪性化に関与することを報告した。更にLmo3とHen2のトランスジェニック(TG)マウスは、大脳皮質が薄く、出生後早期に水頭症を発症し、これらが神経発生の異常に起因することを示した。同様の形質が神経幹細胞の維持と分化に関与するMeis1のKOマウスでも出生後早期に観察された。更にMeis1は多くの組織において正常発生と腫瘍発生との関連性が示唆され、neuroblastomaやgliomaで高発現していることが示されている。そこで本研究ではMeis1と大脳の発生、脳腫瘍発症との関連性について検討する。幹細胞特異的にMeis1をノックアウトしたマウスは、野生型マウスに比べて生まれるマウスの数が若干、少なく、体全体にサイズが小さく、かつ出生後早期に水頭症が生じた。この脳について形態を検討したところ大脳皮質の厚みの減少と脳室の拡大が観察された。大脳皮質の６層構造のマーカー分子に対する抗体で免疫染色すると各層構造に異常が見られた。そこで神経発生が進行している胎生期E15.5で検討した結果、放射状グリア細胞数が特にノックアウトマウスで減少していることが示唆された。

我们已经证明，LMO3和HEN2是与神经母细胞瘤预后相关的神经发生相关基因，干扰在神经发生中起重要作用的HES1对MASH1的转录控制，并促进神经元增殖，导致神经母细胞瘤的发生。也有报道称其参与恶性转化。此外，Lmo3和Hen2转基因（TG）小鼠的大脑皮层较薄，出生后早期就出现脑积水，这表明这是由神经发生异常引起的。在产后早期的 Meis1 KO 小鼠中也观察到了类似的特征，Meis1 参与神经干细胞的维持和分化。此外，Meis1已被认为与许多组织中的正常发育和肿瘤发展相关，并且已被证明在神经母细胞瘤和神经胶质瘤中高表达。因此，在本研究中，我们将研究Meis1、大脑发育和脑肿瘤发展之间的关系。干细胞特异性敲除 Meis1 的小鼠比野生型小鼠产生的小鼠数量略少，整体体型较小，并且在出生后早期就出现脑积水。当我们检查大脑的形态时，我们观察到大脑皮层厚度减少，脑室扩大。针对大脑皮层六层结构标记分子的抗体进行免疫染色，发现各层结构存在异常。因此，在胚胎期E15.5（神经发生正在进行时）的研究结果表明，在基因敲除小鼠中，放射状胶质细胞的数量特别减少。