交感神経系による免疫系制御～敗血症時の免疫異常を骨の髄から治療する～

交感神经系统对免疫系统的控制 ~ 从骨髓治疗败血症期间的免疫异常 ~

• 批准号: 22K09067
• 负责人: 杉山 由紀
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Shinshu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09067/
• 关键词: リンパ球系前駆細胞; 敗血症; 骨髄

重症患者や敗血症患者において、好中球が増加しリンパ球が減少した状態が持続する免疫異常が生じることは知られているが、詳細なメカニズムは解明されていない。近年、敗血症時にはリンパ球の分化・増殖に重要なIL-7が骨髄内で減少することや、交感神経刺激が造血幹細胞や前駆細胞の骨髄球系細胞への分化を誘導し、リンパ球系細胞への誘導を抑制することなどが報告された。しかし、敗血症時の交感神経系による骨髄環境やIL-7への影響については明らかではない。本研究では、敗血症時の交感神経系による免疫細胞への影響を骨髄まで含めて検討し、交感神経系への介入による免疫制御という新たな治療戦略を示すことを目的としている。2022年度は、敗血症モデルとして盲腸結紮穿孔（CLP）マウスを作成し、生存率・体重変化など基礎データを収集した。CLPマウスでの骨髄の変化については、長期造血幹細胞、多能性前駆細胞、リンパ球系共通前駆細胞、骨髄球系共通前駆細胞についてを解析した。本CLPモデルでの生存率は、術後(POD) 2で90％、POD 4で70％、体重減少率はPOD2で約13％、POD4で約8%であった。骨髄における長期造血幹細胞の割合は、経時的に増加傾向となりPOD 4で有意に増加した。一方でリンパ球系共通前駆細胞の割合はPOD 2において約40％、POD 4において約60％有意に減少した。以上より、敗血症時は骨髄において免疫細胞の増員体制が生じるが、リンパ球への分化に関してはより早期から抑制されることが明らかとなった。

已知重症患者和脓毒症患者会出现免疫异常，中性粒细胞数量增多，淋巴细胞数量减少，但详细机制尚未阐明。近年来研究表明，败血症时，骨髓中对淋巴细胞分化和增殖很重要的IL-7减少，交感神经刺激可诱导造血干细胞和祖细胞分化为骨髓细胞，据报道，诱导淋巴细胞。然而，脓毒症期间交感神经系统对骨髓环境和IL-7的影响尚不清楚。本研究的目的是检查脓毒症期间交感神经系统对包括骨髓在内的免疫细胞的影响，并论证通过干预交感神经系统进行免疫控制的新治疗策略。 2022财年，我们创建了盲肠结扎穿孔（CLP）小鼠作为脓毒症模型，并收集了生存率和体重变化等基本数据。关于CLP小鼠的骨髓变化，我们分析了长期造血干细胞、多能祖细胞、共同淋巴祖细胞和共同骨髓祖细胞。该 CLP 模型的术后 POD 2 存活率为 90%，POD 4 为 70%，POD 2 体重减轻率约为 13%，POD 4 约为 8%。骨髓中长期造血干细胞的比例随时间呈增加趋势，并在POD 4时显着增加。另一方面，共同淋巴祖细胞的比例在 POD 2 时显着下降约 40%，在 POD 4 时显着下降约 60%。由上可知，脓毒症时，骨髓中发生免疫细胞的募集系统，但向淋巴细胞的分化从早期就被抑制。