食道癌TMEのscRNA-seq解析によるDC機能不全の解明とその克服に向けて

通过食管癌 TME 的 scRNA-seq 分析阐明 DC 功能障碍并克服它

• 批准号: 22K08827
• 负责人: 宮坂 義浩
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08827/
• 关键词: 食道癌; 樹状細胞(DC); scRNA-seq; 腫瘍微小環境; 大腸癌; 樹状細胞; single cell RNA-sequence; 抗腫瘍免疫

腫瘍微小環境(TME)内には不均一性(heterogeneity)が存在し、固形がんではこのheterogeneityが癌の治療抵抗性に関与し、癌治療の妨げとなっている。腫瘍局所では、抗原を取り込んだ樹状細胞(DC）がリンパ節へ移動しT細胞へと抗原提示し抗腫瘍効果を発揮する「腫瘍免疫サイクル」の一部に障害があるため免疫学的な抗腫瘍効果が失われると言われている。しかし、DCの機能的なheterogeneityについてはその解析の困難さから明らかになっておらず、特にヒト切除サンプルを用いた検討でDCのheterogeneityに着目した検討は少ない。現在我々は、遺伝子の網羅的発現解析を一細胞ごとに行うsinglecellRNA-sequence(scRNA-seq)を用いてTMEの解明を行なっている。食道癌のTME、特にDCに着目しscRNA-seqを行うことで、DCの活性状態や機能不全状態を評価する。今回我々は、食道癌の術前化学療法の有無で症例を分けて解析し、CD8T細胞はアポトーシスや疲弊を回避し、Th1細胞はよりメモリーへと誘導され、疲弊も回避されることがわかった。一方で、Treg細胞は細胞傷害性や免疫抑制能力が低下しており、DCのサブタイプで分けると抗原提示性が増加しているサブタイプを同定した。また、DCの他のサブタイプでは免疫抑制活性は低下しており、移動性は強化されていることがわかった。以上より、食道癌の化学療法によりDCは抗腫瘍免疫応答を増強していることが示唆された。

肿瘤微环境（TME）中存在异质性，在固体癌症中，它有助于癌症治疗耐药性并干扰癌症治疗。据说，由于肿瘤免疫周期中存在一种疾病，因此免疫抗肿瘤作用会丢失，其中吸收抗原迁移至淋巴结的树突状细胞（DC）将抗原迁移到T细胞中，从而发挥抗肿瘤作用。但是，由于分析的困难，尚未阐明DC的功能异质性，而且很少有使用人类切除样品的研究尤其是针对DC异质性的研究。当前，我们正在使用单核RNA序列（SCRNA-SEQ）阐明TME，该TME逐个细胞进行全面的基因表达分析。通过专注于食管癌（尤其是DCS）中的TME，SCRNA-SEQ可用于评估DC的活性和功能失调状态。在这项研究中，我们根据食管癌的术前化学疗法的存在或不存在分析病例，发现CD8T细胞避免了细胞凋亡和衰竭，而TH1细胞则更多地诱导了记忆，并且还避免了精疲力尽。另一方面，Treg细胞降低了细胞毒性和免疫抑制能力，当通过DC亚型分离时，我们确定了抗原表现增加的亚型。还发现其他DC的其他亚型减少了免疫抑制活性和迁移率的增强。从以上，建议DCS由于食管癌的化学疗法而增强抗肿瘤免疫反应。