新規チロシンキナーゼ受容体による膵癌の薬剤治療抵抗性メカニズムの解明と治療応用

新型酪氨酸激酶受体阐明胰腺癌耐药机制及治疗应用

• 批准号: 22K08802
• 负责人: 山本 学
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Tottori University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08802/
• 关键词: 膵癌; Tyro3; オートファジー; チロシンキナーゼ受容体; 薬剤治療抵抗性; TYRO3; 免疫チェックポイント阻害薬

本研究課題の目的は「Tyro3によるオートファジーを介した薬剤治療抵抗性の分子病態を明らかにし、臨床応用に繋がる膵癌の新規治療薬開発の基盤を確立すること」である。膵癌は代表的な難治癌の1つであり、極めて予後不良である。その一因として化学療法や免疫チェックポイント阻害薬への治療抵抗性を示すことが挙げられる。本研究に先立ち、申請者はチロシンキナーゼ受容体であるTyro3がタンパク分解の一型であるオートファジーを制御することで、これらの薬剤治療抵抗性を惹起する可能性を見出している。チロシンキナーゼ受容体を標的とした治療は多くの癌腫で臨床応用され有望な治療成績を収めているため、上述した分子機構が明らかになれば、Tyro3が膵癌に対する新たな治療標的分子となる可能性がある。令和4年度はTyro3の薬剤治療抵抗性およびオートファジーの関連について検討を行った。まず2種類のヒト膵癌細胞株PANC-1及びMIA-PaCa-2を用いて、Tyro3の安定過剰発現、あるいは発現抑制株を樹立することに成功した。これらの細胞を用いた解析において、Tyro3発現抑制群に実臨床においても膵癌の化学療法で用いるGemcitabineおよび5-FUを投与したところ、細胞の生存率が低下することが判明した。FCMあるいは蛍光顕微鏡を用いた実験によりこれらの薬剤の誘導するapoptosisが増加することを見出した。一方、Tyro3の過剰発現ではこれらの薬剤への抵抗性を獲得し、生存率が上昇することを示した。これらの結果は、膵癌においてTyro3が薬剤治療抵抗性獲得に寄与していることを示唆する。加えて、Tyro3の発現レベルとオートファジーマーカーであるLC3-Ⅱの発現レベルが相関することをタンパクレベルで示した。これらの結果から、膵癌の薬剤治療抵抗性獲得にTyro3によるオートファジーの制御が寄与している可能性があると考えている。

该研究项目的目的是“阐明Tyro3介导的自噬介导的药物治疗抵抗的分子发病机制，并为开发新的胰腺癌治疗药物并走向临床应用奠定基础。”胰腺癌是典型的难治性癌症之一，预后极差。原因之一是它们对化疗和免疫检查点抑制剂表现出耐药性。在这项研究之前，申请人发现Tyro3（一种酪氨酸激酶受体）可能通过调节自噬（一种蛋白质降解）来诱导对这些药物治疗的耐药性。针对酪氨酸激酶受体的治疗已在临床应用于多种癌症肿瘤，并取得了有希望的治疗效果，因此如果上述分子机制得到阐明，Tyro3可能成为胰腺癌新的治疗靶分子。 2020财年，我们研究了Tyro3药物治疗耐药性与自噬之间的关系。首先，使用两种类型的人胰腺癌细胞系PANC-1和MIA-PaCa-2，我们成功建立了稳定过度表达或抑制Tyro3表达的细胞系。在使用这些细胞的分析中发现，当临床实践中用于胰腺癌化疗的吉西他滨和5-FU给予Tyro3表达抑制组时，细胞存活率下降。使用 FCM 或荧光显微镜进行的实验表明，这些药物可诱导细胞凋亡增加。另一方面，Tyro3 的过度表达会导致对这些药物的耐药性并提高存活率。这些结果表明 Tyro3 有助于胰腺癌获得药物治疗耐药性。此外，我们在蛋白质水平上表明Tyro3的表达水平和自噬标记物LC3-II的表达水平是相关的。基于这些结果，我们认为Tyro3对自噬的调节可能有助于胰腺癌获得药物治疗耐药性。

项目成果

Short-term outcomes of robot-assisted rectal cancer surgery for elderly patients over 80 years old

机器人辅助80岁以上老年患者直肠癌手术的近期疗效

• 发表时间: 2022
• 作者: 種村匡弘;古川健太;三賀森学;浅岡忠史;松本謙一;柏崎正樹;山田大作;小林省吾;江口英利;富丸慶人，小林省吾，江口英利;山本学;山本学;山本学
• 通讯作者: 山本学

当科における下部進行直腸癌に対するCRT施行症例の治療成績

我科低位晚期直肠癌CRT病例治疗结果

• 发表时间: 2022
• 作者: 種村匡弘;古川健太;三賀森学;浅岡忠史;松本謙一;柏崎正樹;山田大作;小林省吾;江口英利;富丸慶人，小林省吾，江口英利;山本学;山本学;山本学;山本学
• 通讯作者: 山本学

TYRO3 receptor tyrosine kinase promoted chemoresistance and proliferation / migration ability of pancreatic cancer

TYRO3受体酪氨酸激酶促进胰腺癌化疗耐药和增殖/迁移能力

• 发表时间: 2022
• 作者: 種村匡弘;古川健太;三賀森学;浅岡忠史;松本謙一;柏崎正樹;山田大作;小林省吾;江口英利;富丸慶人，小林省吾，江口英利;山本学;山本学;山本学;山本学;山本学;原和志;原和志
• 通讯作者: 原和志

当科におけるロボット支援下直腸手術術後合併症の検討

我科机器人辅助直肠手术术后并发症调查

• 发表时间: 2022
• 作者: 種村匡弘;古川健太;三賀森学;浅岡忠史;松本謙一;柏崎正樹;山田大作;小林省吾;江口英利;富丸慶人，小林省吾，江口英利;山本学;山本学;山本学;山本学;山本学
• 通讯作者: 山本学

高齢者の切除不能進行再発大腸癌に対する治療の現状

老年不可切除晚期复发性结直肠癌的治疗现状

• 发表时间: 2022
• 作者: 種村匡弘;古川健太;三賀森学;浅岡忠史;松本謙一;柏崎正樹;山田大作;小林省吾;江口英利;富丸慶人，小林省吾，江口英利;山本学;山本学
• 通讯作者: 山本学