有機酸代謝異常症における高アンモニア血症発生機構に関する研究

有机酸代谢紊乱高氨血症机制研究

基本信息

批准号：
22K08683
负责人：
前田康博
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Fujita Health University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

プロピオン酸血症(PA)やメチルマロン酸血症(MMA)は、急性発作時において代謝性アシドーシスを発症すると同時に高アンモニア血症をきたし、患者の予後に大きく影響する。高アンモニア血症は、これら疾患において蓄積するプロピオニル-CoAやメチルマロニル-CoAが、N-アセチルグルタミン酸合成酵素(NAGS)の活性を抑制する事で発症すると考えられている。しかし、PA, MMAにおける高アンモニア血症の発症機序についての詳細は解明されていない点が多く、NAGSの阻害以外の機序が関与していることも予想される。本研究ではPAおよびＭＭＡにおける二次的生化学的異常である高アンモニア血症の病態を代謝物変動や酵素活性から解明し、適切な薬の選択、適切な栄養療法を開発することで、重症例の予後を改善することを目的とした。アンモニア生成に関わる代謝物の一斉分析をおこなうため、LC/MS/MSを利用した分析法の開発をおこなった。具体的にはNAGSの活性抑制によって減少すると予測されるN-アセチルグルタミン酸(NAG)、アンモニア生成に関わるグルタミン、グルタミン酸、尿素サイクルに関わるカルバミルリン酸から生成するカルバミルアスパラギン酸およびオロト酸などである。これら代謝物の一斉分析法を開発後、PAおよびＭＭＡ患者の血中代謝物を測定したところ、グルタミンは低下傾向を示した。尿素サイクル異常症における高アンモニア血症ではグルタミンの上昇を伴うため、PA, MMAにおける高アンモニア血症の発症機序はNAGSの抑制によらないことが示唆された。一方で、NAGS阻害で低下すると考えられているNAGについては、血中濃度が予想外に薄かったため、今回の分析法において変化を確認するに至らなかった。今後、分析法の改善をおこないNAGの測定値を明らかにし、NAGSの活性値などから重症例の予後改善に応用する。

丙1酸（PA）和甲基甲酸血症（MMA）在急性癫痫发作期间会出现代谢性酸中毒，同时也患有高症血症，这对患者的预后产生了重大影响。高ammon症被认为是由丙酰基-COA和甲基甲基甲酰-COA的活性引起的，它们在这些疾病中积累，抑制了N-乙酰基谷氨酸合酶（NAGS）的活性。但是，关于PA和MMA中高氨血症的机制有许多细节，并且预计涉及nag的抑制以外的其他机制。这项研究旨在阐明来自代谢产物变异和酶活性的高氨血症的病理，PA和MMA的继发性生化异常，并通过选择适当的药物并开发适当的营养疗法来改善严重病例的预后。为了同时对氨产生的代谢产物进行分析，我们使用LC/MS/MS开发了一种分析方法。具体而言，其中包括N-乙酰谷氨酸（NAG），预计通过抑制NAG的活性，谷氨酰胺，参与氨氨酸，谷氨酸和氨基氨基磷酸的产生而降低，谷氨酰胺参与尿素周期，以及来自尿素酸和尿素酸周期产生的氨基甲酰基酸周期。在对这些代谢产物的同时分析后，PA和MMA患者的血液代谢产物显示谷氨酰胺下降。尿素周期异常中的高氨血症涉及谷氨酰胺升高，这表明PA和MMA中高氨血症的机理不是由于nags的抑制作用。另一方面，对于NAG而言，被认为是通过NAG抑制减少的NAG，血液浓度意外稀薄，因此我们无法确认此分析方法中的任何变化。将来，我们将改善分析方法来阐明NAG的测量值，并使用NAGS活性值和其他因素将其应用于严重病例预后的改善。