有機酸代謝異常症における高アンモニア血症発生機構に関する研究

有机酸代谢紊乱高氨血症机制研究

基本信息

批准号：
22K08683
负责人：
前田康博
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Fujita Health University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

プロピオン酸血症(PA)やメチルマロン酸血症(MMA)は、急性発作時において代謝性アシドーシスを発症すると同時に高アンモニア血症をきたし、患者の予後に大きく影響する。高アンモニア血症は、これら疾患において蓄積するプロピオニル-CoAやメチルマロニル-CoAが、N-アセチルグルタミン酸合成酵素(NAGS)の活性を抑制する事で発症すると考えられている。しかし、PA, MMAにおける高アンモニア血症の発症機序についての詳細は解明されていない点が多く、NAGSの阻害以外の機序が関与していることも予想される。本研究ではPAおよびＭＭＡにおける二次的生化学的異常である高アンモニア血症の病態を代謝物変動や酵素活性から解明し、適切な薬の選択、適切な栄養療法を開発することで、重症例の予後を改善することを目的とした。アンモニア生成に関わる代謝物の一斉分析をおこなうため、LC/MS/MSを利用した分析法の開発をおこなった。具体的にはNAGSの活性抑制によって減少すると予測されるN-アセチルグルタミン酸(NAG)、アンモニア生成に関わるグルタミン、グルタミン酸、尿素サイクルに関わるカルバミルリン酸から生成するカルバミルアスパラギン酸およびオロト酸などである。これら代謝物の一斉分析法を開発後、PAおよびＭＭＡ患者の血中代謝物を測定したところ、グルタミンは低下傾向を示した。尿素サイクル異常症における高アンモニア血症ではグルタミンの上昇を伴うため、PA, MMAにおける高アンモニア血症の発症機序はNAGSの抑制によらないことが示唆された。一方で、NAGS阻害で低下すると考えられているNAGについては、血中濃度が予想外に薄かったため、今回の分析法において変化を確認するに至らなかった。今後、分析法の改善をおこないNAGの測定値を明らかにし、NAGSの活性値などから重症例の予後改善に応用する。

丙酸血症（PA）和甲基丙二酸血症（MMA）在急性发作时同时引起代谢性酸中毒和高氨血症，极大影响患者的预后。人们认为，当这些疾病中积累的丙酰辅酶A和甲基丙二酰辅酶A抑制N-乙酰谷氨酸合酶(NAGS)的活性时，就会出现高氨血症。然而，有关 PA 和 MMA 高氨血症发病机制的许多细节仍不清楚，预计可能涉及 NAGS 抑制以外的机制。在本研究中，我们将从代谢物波动和酶活性方面阐明高氨血症（PA和MMA继发性生化异常）的病理学，旨在选择合适的药物并制定适当的营养治疗，以改善其预后。案例。为了同时分析氨生产中涉及的代谢物，我们开发了一种使用 LC/MS/MS 的分析方法。具体来说，包括N-乙酰谷氨酸（NAG）（预计可通过抑制NAGS活性来减少）、参与氨生成的谷氨酰胺和谷氨酸、以及由氨甲酰磷酸产生的氨甲酰天冬氨酸和乳清酸，参与尿素循环。在开发出同时分析这些代谢物的方法后，我们测量了 PA 和 MMA 患者血液中的代谢物，发现谷氨酰胺水平呈下降趋势。由于尿素循环障碍中的高氨血症伴随着谷氨酰胺的增加，因此表明PA和MMA中高氨血症的发病机制不是由于NAGS的抑制。另一方面，被认为通过NAGS抑制而降低的NAG的血中浓度出乎意料地低，因此我们无法使用该分析方法确认任何变化。未来，我们将改进分析方法并明确NAG的测量值，利用NAGS活性值改善重症病例的预后。