新しいアディポネクチン学とその応用

脂联素新科学及其应用

• 批准号: 22K08669
• 负责人: 喜多 俊文
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08669/
• 关键词: アディポネクチン; エクソソーム; カドヘリン; β細胞増殖; 間葉系幹細胞

アディポネクチン（APN）/T-カドヘリン（T-cad）学を追求することで、①血中エクソソーム（Exo）の量的調節とその意義、②間葉系幹細胞（MSC）の作用機序と応用、③可溶性T-cad（sT-cad）の産生調節と生理機能の解明を進める。①生理的APNの生理的受容体はT-cadであり（Elife 2019）、APNによるExo産生調節機構（JCI insight 2018, JCI 2019）を解明しているが、今年度さらにヒトAPN過剰発現マウスでは血中Exoが増加することを報告した（Endocrine J 2023 in press）。またExo産生は細胞の小胞体ストレスによって強く抑制されることを見出した（JBC, in revision）。②血中APNは移植MSCsに発現するT-cadを介しExo産生を促進し、心不全モデルへのMSCs治療効果に必須であることを報告しているが(Mol Ther2020, 特願2019-234288)、雄性NODマウスに免疫チェックポイント阻害薬を投与することで誘導される1型糖尿病にもMSCが有効であり、Exo産生が重要である可能性を示した（Diabetologia 2022, 特許7117704, PCT/JP2022/005125）。③T-cadは膜分子としてだけでなく、可溶性分子(sT-cad)として血中にも存在する (JCEM2021)。sT-cadはAPNによって産生増加するだけでなく、ストレプトゾシン誘発糖尿病やdb/dbマウスの病態進行に伴って増加し、膵β細胞の増殖促進活性を有することを見出した（iScience 2022）。上記の成果を踏まえ、Exoの内分泌機構としての新しい位置づけを提唱しており（JB review 2021）、さらに量的変化から読み解く新しいExo学を提唱した（Mol Cells 2022）。

通过研究脂联素（APN）/T-钙粘蛋白（T-cad）科学，我们将能够研究（1）血液外泌体（Exo）的定量调节及其意义，（2）间充质的作用机制和应用干细胞（MSCs），③阐明可溶性T-cad（sT-cad）的产生调控和生理功能。 ①生理性APN的生理受体是T-cad（Elife 2019），APN对Exo产生的调控机制（JCI Insight 2018，JCI 2019）已经阐明，但今年，我们进一步发现人APN过表达小鼠据报道，血液中的 Exo 增加（Endocrine J 2023 待出版）。我们还发现 Exo 的产生受到内质网应激的强烈抑制（JBC，修订中）。 ②有报道称，血液APN通过移植的MSC中表达的T-cad促进Exo的产生，对于MSC对心力衰竭模型的治疗作用至关重要（Mol Ther2020， （专利申请号2019-234288），MSC对雄性NOD小鼠施用免疫检查点抑制剂诱导的1型糖尿病也有效，表明Exo的产生可能很重要（Diabetologia 2022，专利7117704，PCT/JP2022/005125）。 ③T-cad不仅以膜分子的形式存在，而且以可溶性分子（sT-cad）的形式存在于血液中（JCEM2021）。我们发现 sT-cad 不仅会因 APN 的产生而增加，而且会随着链佐星诱导的糖尿病和 db/db 小鼠的疾病进展而增加，并且具有胰腺 β 细胞增殖促进活性 (iScience 2022)。基于上述结果，我们提出了Exo作为内分泌机制的新定位（JB review 2021），并进一步提出了破译量变的新Exo科学（Mol Cells 2022）。

项目成果

アディポネクチン・T-カドヘリン経路の多臓器保護・糖代謝改善機構

脂联素/T-钙粘蛋白通路的多器官保护和糖代谢改善机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 喜多俊文;下村伊一郎
• 通讯作者: 下村伊一郎

細胞外小胞エクソソームの量的調節機構

细胞外囊泡外泌体的定量调控机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 喜多俊文;下村伊一郎
• 通讯作者: 下村伊一郎

アディポネクチンのエクソソーム調節作用

脂联素的外泌体调节作用

• 发表时间: 2022
• 作者: 喜多俊文;下村伊一郎
• 通讯作者: 下村伊一郎