The role of ANKS4B in glucose metabolism

ANKS4B 在葡萄糖代谢中的作用

• 批准号: 22K08658
• 负责人: 佐藤 叔史
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08658/
• 关键词: 糖尿病; 転写因子; 膵β細胞; 肝臓; 膵α細胞

転写因子HNF1αは若年発症成人型糖尿病（MODY3）の原因遺伝子である。MODY3患者は主にインスリン分泌不全を呈するが、その他インスリン感受性亢進やグルカゴン分泌低下を認める。私共は、これらHNF1α欠損による表現型を理解しうる鍵因子ANKS4Bを同定した。本研究では、ANKS4Bのβ細胞、肝臓およびα細胞における役割を明らかにすると共に、ANKS4Bが糖尿病の治療標的となりうる可能性について検討する。本課題遂行により、ANKS4Bの新規糖代謝制御メカニズムの解明のみならず、糖尿病（MODY3）発症の病態生理学的な理解が進みANKS4Bを標的とした糖尿病治療の分子基盤に繋がることが期待される。本研究では①β細胞、②肝臓、③α細胞におけるANKS4Bの機能を明らかにする。また④糖尿病時のこれらの臓器におけるANKS4Bの発現を検討するとともにANKS4Bが糖尿病の分子標的になるか検討を行う。①および②について、それぞれ特異的欠損マウスを作製し、in vivoにおいて種々の糖代謝実験を行い、インスリン分泌およびインスリン感受性の制御因子であることを確認した。また単離した初代培養細胞でもインスリン分泌およびインスリン感受性に対して同様の影響を確認したため、生体内でのみ認められる現象ではなく細胞自律的な現象であると考えられた。現在、肝細胞および膵β細胞の株化細胞を用いてAnks4bノックダウン細胞を作製しており、上記表現型を説明するANKS4Bの作用点の解析を行っている。

转录因子 HNF1α 是年轻发病成人糖尿病 (MODY3) 的致病基因。 MODY3患者主要表现为胰岛素分泌不足，但也有胰岛素敏感性增加和胰高血糖素分泌减少的情况。我们已经确定了 ANKS4B，这是一个可能有助于理解 HNF1α 缺陷引起的表型的关键因素。在本研究中，我们将阐明 ANKS4B 在 β 细胞、肝脏和 α 细胞中的作用，并探讨 ANKS4B 作为糖尿病治疗靶点的可能性。预计该项目的完成不仅将阐明ANKS4B新型糖代谢控制机制，还将推进对糖尿病发病（MODY3）的病理生理学认识，并为靶向ANKS4B的糖尿病治疗提供分子基础。在本研究中，我们将阐明 ANKS4B 在 (1) β 细胞、(2) 肝脏和 (3) α 细胞中的功能。另外，我们将检测糖尿病期间ANKS4B在这些器官中的表达情况，并检查ANKS4B是否是糖尿病的分子靶点。对于①和②，我们创建了各自特异性缺陷的小鼠，并在体内进行了各种葡萄糖代谢实验，并证实它们是胰岛素分泌和胰岛素敏感性的调节剂。此外，在分离的原代培养细胞中证实了对胰岛素分泌和胰岛素敏感性的类似影响，表明这是一种细胞自主现象，而不是仅在体内观察到的现象。我们目前正在使用已建立的肝细胞和胰腺β细胞细胞系生成Anks4b敲低细胞，并正在分析解释上述表型的ANKS4B的作用点。

项目成果

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プロインスリンと膵β細胞老化

胰岛素原和胰腺 β 细胞衰老

• 发表时间: 2022
• 作者: Yoshizawa Tatsuya;Sato Yoshifumi;Sobuz Shihab U.;Mizumoto Tomoya;Tsuyama Tomonori;Karim Md. Fazlul;Miyata Keishi;Tasaki Masayoshi;Yamazaki Masaya;Kariba Yuichi;Araki Norie;Araki Eiichi;Kajimura Shingo;Oike Yuichi;Braun Thomas;Bober Eva;Auwerx Johan;Yamaga;佐藤叔史
• 通讯作者: 佐藤叔史