酪酸産生菌によるウイルス性呼吸器感染症に対する治療効果の検討とその作用機序の解明

对产丁酸菌引起的病毒性呼吸道感染的治疗效果的检验及其作用机制的阐明

• 批准号: 22K08591
• 负责人: 萩原 真生
• 金额: $ 0.58万
• 依托单位: Aichi Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08591/
• 关键词: ウイルス性呼吸器感染症; 腸－肺相関; 感染制御・防御; リピドミクス; プロバイオティクス; 腸内細菌; 酪酸産生菌; 脂質代謝; 細菌叢

ウイルス性呼吸器感染症は毎年多くの死者を出す重篤な疾患であるにも関わらず、RSウイルス感染症は依然として治療法が確立しておらず、新型コロナウイルス感染症やインフルエンザウイルス感染症はワクチンや治療薬が存在するものの、高変異原性のため恒常的に使用が可能なワクチンの作製は困難で、また薬剤耐性ウイルスの出現も早く、高い臨床的ニーズが存在する。特に、流行を予測できない系統亜型や新型のウイルス感染症に対する予防や治療法の開発は社会的な急務である。これまでに、臨床研究によって、ヒトの腸内細菌に酪酸産生菌の割合が高い骨髄移植患者は、そうでない移植患者よりもインフルエンザウイルスを含む各種ウイルス性呼吸器感染症の発症率が有意に低いことが明らかにされている（Haak BW, et al. Blood. 2018;131: 2978-2986）。しかし、その作用機序の詳細は依然として明らかにされておらず、臨床応用には至っていない。我々が開始したインフルエンザウイルス感染マウスを使用した研究によって、長年、臨床の現場で整腸剤として使用されてきた酪酸産生菌であるClostridium butyricumを経口投与すると、コントロール群（無治療）よりも、Immunoglobulin A（IgA）やInterferon (IFN)の産生が促進されるだけでなく、肺組織中のウイルス量の減少やマウスの生存率が改善されることが認められた。さらに、その作用機序の一つとして、酪酸産生菌の経口投与により、腸管で産生促進されたω-3系不飽和長鎖脂肪酸（18-HEPE）が肺の上皮細胞でIFNの産生量の増加に関与していることを明らかにしている（Hagihara M, et al. Cell Reports. 2022;41:111755）。

尽管病毒性呼吸道感染是每年导致许多人死亡的严重疾病，但针对RSV感染仍没有既定的治疗方法，而新型冠状病毒感染和流感病毒感染虽然存在疫苗和治疗药物，但很难制造出可以使用的疫苗由于其致突变性高，且耐药病毒出现快，因此临床上有强烈的需求。尤其是针对疫情无法预测的亚型和新型病毒感染，开发预防和治疗方法迫在眉睫。迄今为止，临床研究表明，与没有这种细菌的移植患者相比，其人体肠道细菌中产生丁酸盐的细菌比例较高的骨髓移植患者，包括流感病毒在内的各种病毒性呼吸道感染的发生率显着降低（Haak. BW 等人，2018 年；131：2978-2986）。但其作用机制细节尚未阐明，尚未实现临床应用。我们开始使用感染流感病毒的小鼠进行的一项研究表明，口服丁酸梭菌（一种产生丁酸的细菌，多年来一直在临床实践中用作肠道调节剂）比免疫球蛋白 A（未治疗）更有效。对照组（未治疗）观察到不仅促进了IgA）和干扰素（IFN）的产生，而且使肺组织中的病毒量减少，提高了小鼠的存活率。此外，其作用机制之一是口服产生丁酸的细菌会导致Omega-3不饱和长链脂肪酸（18-HEPE）在肠道中产生促进，从而减少肺部产生的IFN量已阐明它参与了上皮细胞的增加（Hagihara M, et al. Cell Reports. 2022;41:111755）。

项目成果

プロバイオティクスと感染制御 腸内細菌の乱れと宿主応答～プロバイオティクスによるアプローチを含めて～

益生菌和感染控制：肠道细菌和宿主反应的干扰 - 包括使用益生菌的方法 -

• 发表时间: 2022
• 作者: 萩原真生;平井 潤;浅井信博;岡 健太郎;高橋志達;三鴨廣繁
• 通讯作者: 三鴨廣繁

腸内の酪酸産生細菌由来ω-3系脂肪酸：18-HEPEはインターフェロン-λを介して宿主のインフルエンザウイルス感染抵抗性を増強する

源自肠道内丁酸产生菌的 ω-3 脂肪酸：18-HEPE 通过干扰素-λ 增强宿主对流感病毒感染的抵抗力

• 发表时间: 2022
• 作者: 萩原真生;平井 潤;浅井信博;岡 健太郎;高橋志達;三鴨廣繁
• 通讯作者: 三鴨廣繁

Gut microbiome-induced ω-3 fatty acid, 18-HEPE elicits anti-influenza virus pneumonia effects through interferon-λs upregulation.

肠道微生物诱导的 ω-3 脂肪酸 18-HEPE 通过上调干扰素 λ 来引发抗流感病毒肺炎作用。

• 发表时间: 2022
• 作者: Hagihara M;Yamashita M;Ariyoshi T;Eguchi S;Miura D;Minemura A;Higashi S;Hirai J;Asai N;Oka K;Takahashi M;Mikamo H.
• 通讯作者: Mikamo H.