関節リウマチにおけるI型インターフェロン-HGF axisの機能解析

类风湿性关节炎中I型干扰素-HGF轴的功能分析

• 批准号: 22K08569
• 负责人: 渡部 龍
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Osaka Metropolitan University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08569/
• 关键词: Hepatocyte growth factor; 関節リウマチ; 滑膜線維芽細胞; hepatocyte growth factor; インターフェロン

関節リウマチ（RA）の治療は大きく進歩したが、未だに多剤抵抗性を示す患者が存在し、新たな治療薬の創出が望まれる。申請者は先行研究において、マルチオミックス解析を用いて、抗TNF阻害薬無効例の患者で、血漿中のHepatocyte growth factor（HGF）濃度が上昇していることを見出した。本研究では、HGFとその受容体c-Metを標的とした治療がRAの新たな治療戦略となりうるかを検討している。京都大学リウマチセンターに通院中のRA患者66名と健常人6名の血漿蛋白レベルを比較したところ、HGF（P=0.0003), TNFa(P=0.0046), IL-6 (P=0.014), CXCL10 (P=0.018)が有意にRA患者で上昇していた。ROC解析を用いた検討では、HGFが最大のAUC（0.91, P=0.001）を示し、健常人と差を認めた。次に、血漿HGF濃度と疾患活動性の相関を検討した。血漿HGF濃度は、DAS28-ESR（r=0.367, P=0.002）、DAS28-CRP（r=0.247, P=0.046）などと有意に相関していた。さらに、RA滑膜のパブリックデータベース（AMP Consortium）を解析すると、HGFは単球および滑膜線維芽細胞が産生源であり、HGFの受容体（c-MET）は滑膜線維芽細胞が発現していた。今後、HGFの発現制御のメカニズムや、HGFやc-METの免疫染色、HGFに対する滑膜線維芽細胞の反応を検討する予定である。

尽管类风湿关节炎（RA）的治疗已经显着发展，但仍有多药耐药性的患者，希望创建新的治疗剂。在先前的一项研究中，申请人发现使用多媒体分析的抗TNF抑制剂无效的患者血浆肝细胞生长因子（HGF）水平增加。这项研究研究了针对HGF及其受体C-MET的治疗方法是否可以作为RA的新治疗策略。当比较参观京都大学风湿病中心的66例RA患者和6个健康个体时，HGF（P = 0.0003），TNFA（P = 0.0046），IL-6（P = 0.014）和CXCL10（P = 0.018）（P = 0.018）显着增加。在使用ROC分析的研究中，HGF显示出最高的AUC（0.91，p = 0.001），这与健康个体不同。接下来，研究了血浆HGF浓度与疾病活性之间的相关性。血浆HGF浓度与DAS28-ESR显着相关（r = 0.367，p = 0.002），das28-CRP（r = 0.247，p = 0.046）。此外，在分析RA Syanovium（AMP联盟）的公共数据库时，HGF是由单核细胞和滑膜成纤维细胞产生的，而HGF受体（C-MET）由滑膜成纤维成纤维细胞表达。将来，我们将研究HGF表达控制，HGF和C-MET免疫染色的机制，以及滑膜成纤维细胞对HGF的反应。