関節リウマチで炎症が起こるのはなぜか？血管内皮に着目した関節内微小環境改善の試み

类风湿性关节炎为何会出现炎症？

基本信息

批准号：
22K09411
负责人：
前田和洋
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Jikei University School of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09411/
关键词：
関節リウマチ炎症性サイトカイン破骨細胞滑膜線維芽細胞 Wnt

项目摘要

破骨細胞は骨を吸収する際、細胞骨格の再編成により、アクチンリングと呼ばれる構造が形成される。アクチンリングの形成を阻害すると、前駆細胞から破骨細胞へと分化が進行しても、本来の破骨細胞の機能を発揮できない。これまで、Wnt5aの下流で活性化するキナーゼがアクチンリングの形成に重要であることを報告されている。関節リウマチ(RA)滑膜にはWnt5aが過剰に発現しているとの報告があることから、RAによる骨破壊を抑制する目的で、RAモデルに対し本キナーゼを阻害する実験を行った。本研究の目的は、更なる解析を行いRAの病態下における本キナーゼの関与を明らかにすることである。本キナーゼは破骨細胞の機能発現に重要であるのみならず、血管内皮細胞に作用し、血管新生を促進することが報告されている。別の報告では、RAにおいて血管内皮細胞は滑膜線維芽細胞に作用し、その形質を調整しているとされる。本研究では、in vitroでWnt5aが活性化するキナーゼが血管内皮細胞において血管新生に関与するかどうかを検討する。さらに、in vivoでRAモデルにキナーゼ阻害剤を投与し、本キナーゼがRAの病態下で血管新生に及ぼす影響、滑膜線維芽細胞の形質に及ぼす影響、さらに炎症に及ぼす影響を検討する。

当破骨细胞吸收骨骼时，它们会重组其细胞骨架，形成一种称为肌动蛋白环的结构。如果肌动蛋白环的形成受到抑制，即使从祖细胞向破骨细胞分化进行，它们也将无法发挥其原有的破骨细胞功能。迄今为止，已有报道称 Wnt5a 下游激活的激酶对于肌动蛋白环的形成非常重要。由于有报道称Wnt5a在类风湿性关节炎（RA）滑膜中过度表达，我们进行了一项在RA模型中抑制该激酶的实验，目的是抑制RA引起的骨破坏。本研究的目的是进行进一步分析并阐明该激酶在 RA 病理学中的参与。据报道，这种激酶不仅对破骨细胞的功能表达很重要，而且还作用于血管内皮细胞并促进血管生成。另一份报告指出，在 RA 中，血管内皮细胞作用于滑膜成纤维细胞并调节其特性。在本研究中，我们在体外检查 Wnt5a 激活激酶是否参与血管内皮细胞的血管生成。此外，我们将在体内对 RA 模型施用激酶抑制剂，并检查该激酶在 RA 病理条件下对血管生成、滑膜成纤维细胞特征和炎症的影响。