ヒト造血幹細胞の不均一性の解明と機能制御

阐明人类造血干细胞的异质性和功能控制

• 批准号: 22K08470
• 负责人: 錦井 秀和
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08470/
• 关键词: 造血幹細胞; 巨核球; トロンボポエチン; 血小板

ヒト造血幹細胞内の分化プログラム制御の分子基盤を1細胞レベルでの分化能評価、遺伝子発現プロファイリングにより明らかにするとともに、効率よく巨核球・血小板を供給することができるヒトMeg-biased HSCの同定及び増幅を行い、移植後の血小板減少症に対する治療応用を最終目標とし、ポリマー化学物質を用いた新規造血幹細胞培養法の確立を目指して研究を行った。特に巨核球分化・造血幹細胞増幅に必須の役割をになるトロンボポエチン（TPO)/MPLシグナルに注目し、現在臨床で用いられているトロンボポエチン受容体アゴニスト（TPO-RA)の造血幹細胞への作用を、申請者が参加した研究グループで最近樹立した新規ヒト造血幹細胞培養システム(Sakurai and Ishitsuka et al. Nature 2023)を用いて評価した。その結果、1.ポリマー化学物質はTPOシグナルの増強作用があり、巨核球分化・造血幹細胞自己複製（増幅）の分化運命決定はポリマー濃度によって調整可能なTPO/MPL/JAK/STATシグナルによって修飾可能であることが明らかとなった。2. 現在臨床で用いられ造血幹細胞増幅作用を有すると考えられているRomiplostim・Eltronbopagと比較し、LusuturombopagのProdrugであるButyzamideはより高い造血幹細胞増幅作用を試験管内では有することが明らかとなった。また同様のシステムを用いて、炎症性サイトカイン であるTNFシグナルが造血幹細胞の自己複製時には巨核球系統への分化を誘導する因子であることを見出し、この現象は白血病骨髄内でも起きていることが示唆された。

除了通过评估单细胞水平的分化潜力和基因表达谱来阐明人类造血干细胞分化程序控制的分子基础外，我们还将鉴定和鉴定能够有效供应巨核细胞和血小板的人类Meg偏向性HSC。我们开展的研究旨在利用高分子化学品建立一种新的造血干细胞培养方法，最终目标是移植后血小板减少症的扩增和治疗应用。我们特别关注在巨核细胞分化和造血干细胞扩增中发挥重要作用的血小板生成素（TPO）/MPL信号，并研究了目前临床上使用的血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）对造血的影响。使用申请人参与的研究小组最近建立的新的人类造血干细胞培养系统（Sakurai和Ishitsuka等人，Nature 2023）进行评估。结果，1.高分子化学品具有增强TPO信号的作用，通过可调节的TPO/MPL/JAK/STAT信号来修饰巨核细胞分化和造血干细胞自我更新（扩增）的分化命运决定很明显，通过聚合物浓度。 2.与目前临床上使用的被认为具有造血干细胞扩增作用的Romiplostim和Eltrombopag相比，Lusuturombopag的前药Butyzamide在体外被发现具有更高的造血干细胞扩增作用。使用类似的系统，我们发现炎症细胞因子TNF信号是造血干细胞自我更新过程中诱导分化为巨核细胞谱系的因子，表明这种现象也发生在白血病的骨髓内。

项目成果

Tumor necrosis factor from leukemic microenvironment stimulates HSCs to megakaryocyte lineage bias.

来自白血病微环境的肿瘤坏死因子刺激 HSC 向巨核细胞谱系偏向。

• 发表时间: 2022
• 作者: Naofumi Takahashi;Nasser Hesham;Youssef M. Eltalkhawy;Omnia Reda;Sameh Lotfi;Jun-ichi Sakuragi;and Shinya Suzu;錦井秀和
• 通讯作者: 錦井秀和