腎のPTP-ζ発現が腎疾患の進展と全身症状に与える影響

肾脏PTP-ζ表达对肾脏疾病进展和全身症状的影响

• 批准号: 22K08319
• 负责人: 和田 幸寛
• 金额: $ 2.5万
• 依托单位: Kitasato University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08319/
• 关键词: PTP-ζ; 腎線維化; IL-34; 線維芽細胞; 尿細管上皮細胞; マクロファージ

本邦の慢性腎臓病 (CKD)患者は増加の一途を辿っており、医療経済の大きな負となっている。CKD進展過程において、腎線維化はあらゆる腎疾患の終末像であり、CKDが全身性に合併症 (貧血や心血管病など) を呈することから、腎線維化の病態を解明しCKD進展防止への知見を集積することは重要となる。一般に、線維芽細胞が形質転換した筋線維芽細胞の集積が腎線維化の主因とされている。筋線維芽細胞へ形質転換される要因の一つに、マクロファージ (Mq)による不適切な炎症増幅がある。これまで我々はMqの増殖因子であるInterleukin-34 (IL-34) に着目し、様々な実験的腎障害モデルにおいてIL-34が腎病変の増悪因子であることを報告し、片側尿細管結紮 (UUO)モデルにおいてIL-34の阻害が腎線維化を抑制したことも報告した。IL-34はMqに発現するCSF-1受容体 (c-FMS)とは別に、protein-tyrosine phosphatase ζ receptor (PTP-ζ) にも結合して作用することが示され、我々の既報でも、障害腎組織ではIL-34だけでなく、c-FMSやPTP-ζの発現も亢進していた。しかし、腎障害進展機序におけるIL-34の受容体の影響は未解明な部分が多く、特にPTP-ζと腎線維化に関連する報告はない。よって、PTP-ζを遺伝的に欠損させたノックアウト (KO)マウスにUUOによる腎線維化を誘導し、野生型と比較検証して、腎線維化におけるPTP-ζの関与を明らかにする目的で、本研究を開始した。現在、中国Cyagen社に依頼し、CRISPR/cas9にてPTP-ζを遺伝的に欠損させたKOマウスの作成に成功しており、同社から雄と雌のKOマウスをそれぞれ本学へ搬入し、繁殖中である。また線維芽細胞を用いたin vitroの検討にも着手できている。

日本慢性肾脏疾病（CKD）的患者人数正在稳步增加，这是对医疗保健经济的主要负面影响。在CKD进展过程中，肾纤维化是任何肾脏疾病的终止形式，CKD呈现出全身并发症（例如贫血和心血管疾病），因此，重要的是要阐明肾纤维化的病理并积累有关预防CKD进展的知识。通常，用成纤维细胞转化的肌纤维细胞的积累是肾纤维化的主要原因。可以转化为肌纤维细胞的一个因素是巨噬细胞（MQ）不当放大炎症。到目前为止，我们专注于MQ的生长因子Interleukin-34（IL-34），并报道IL-34是各种实验性肾脏损伤模型中肾脏病变的加剧因素，并且还报告了IL-34抑制IL-34抑制肾小管肾纤维化（U.OO）模型（UUOO）模型。除了表达MQ表达的CSF-1受体（C-FMS）外，IL-34还显示出与蛋白质 - 酪氨酸磷酸酶ζ受体（PTP-ζ）结合起来的作用，在我们先前的报告中，不仅IL-34，而且在肾脏组织受损中增加了C-FMS和PTP-ζ。但是，IL-34受体对肾损伤进展机理的影响尚不清楚，并且没有与PTP-ζ和肾纤维化有关的报道。因此，我们开始了这项研究，目的是诱导由UUO引起的肾纤维化（KO）小鼠在遗传上缺乏PTP-ζ，并将其与野生型进行比较，并阐明PTP-ζ在肾纤维化中的参与。目前，我们在CRISPR/CAS9上成功地创建了遗传上的PTP-ζ缺陷的KO小鼠，这已被男性和雌性KO小鼠带入我们的大学。我们还使用成纤维细胞开始了体外研究。

项目成果

慢性炎症を伴うCKD患者の治療戦略 up to date.

慢性炎症 CKD 患者的最新治疗策略。

• 发表时间: 2022
• 作者: 和田幸寛;伊藤義也;細野加奈子;畑中 公;本田浩一;天野英樹;和田幸寛;和田幸寛
• 通讯作者: 和田幸寛

Interleukin-34 (IL-34) の阻害による片側尿管結紮マウスでの腎線維化抑制効果

抑制白细胞介素 34 (IL-34) 可抑制单侧输尿管结扎小鼠的肾纤维化

• 发表时间: 2021
• 作者: 和田幸寛;伊與田雅之;松本啓;鈴木泰平;橘翔平;金澤伸洋;本田浩一
• 通讯作者: 本田浩一

感染症と自己免疫の観点から糸球体腎炎の病態を考える.

从感染和自身免疫的角度考虑肾小球肾炎的病理。

• 发表时间: 2022
• 作者: 和田幸寛;伊藤義也;細野加奈子;畑中 公;本田浩一;天野英樹;和田幸寛
• 通讯作者: 和田幸寛