Analysis of MDA5 variant for predicting onset of rapid progressive interstitial lung disease with dermatomyositis

MDA5 变异分析预测快速进展性间质性肺病伴皮肌炎的发病

基本信息

批准号：
22K08274
负责人：
岡元昌樹
金额：
$ 2.66万
依托单位：
National Hospital Organization, Kyushu Medical Center (Clinical Institute)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

抗melanoma differentiation-associated gene 5 (MDA5)抗体陽性の皮膚筋炎 (DM)は、しばしば致死性の急速進行性間質性肺疾患 (RP-ILD)を合併するが、その発症メカニズムは未解明である。これまでに申請者らは、DM-ILDにおいて、抗MDA5抗体の高力価例で急性期死亡が多いことを報告し (RESINV. 2018.)、エクソーム解析による抗MDA5抗体陽性DM-ILD 9例を対象とした予備実験にて、MDA5遺伝子に新規変異Xを発見した (未発表)。本課題では、これまでの研究を発展させ、DM-ILD患者検体を前向き試験で収集し、変異Xと既報告のMDA5遺伝子変異の有無を検討することにより、抗MDA5抗体陽性DM-RP-ILDの病態関連遺伝子変異の同定を目指す。さらに、これらのリスク遺伝子変異を発現するMDA5ノックダウン細胞株を作成し、Poly (I:C)刺激後のIFN-gammaを評価することによって、リスク遺伝子変異がMDA5下流の炎症シグナルを活性化することを証明する。本研究を進めることにより、抗MDA5抗体陽性RP-ILDの病態解明が期待される。

抗黑色素瘤分化相关基因5（MDA5）抗体阳性的皮肌炎（DM）常伴有致命的快速进展性间质性肺病（RP-ILD），但其致病机制仍不清楚。迄今为止，申请人报告在DM-ILD中，抗MDA5抗体滴度高的病例急性期死亡发生率很高（RESINV.2018.），外显子组分析显示9例DM-ILD阳性在初步实验中，我们发现了 MDA5 基因中的一个新突变 X（未发表）。在这个项目中，我们将扩展之前的研究，在前瞻性研究中收集 DM-ILD 患者样本，并检查 X 突变和之前报道的 MDA5 基因突变是否存在，目的是识别与疾病状态相关的基因突变。。此外，通过创建表达这些风险基因突变的 MDA5 敲低细胞系并评估 Poly (I:C) 刺激后的 IFN-gamma，我们证明风险基因突变会激活 MDA5 下游的炎症信号。通过开展这项研究，我们希望阐明抗MDA5抗体阳性RP-ILD的发病机制。

项目成果

期刊论文数量（0）

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科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

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Izuhara K