動脈硬化と肺動脈性肺高血圧症に共通した治療標的転写因子の検証と新規標的因子の同定

动脉硬化和肺动脉高压常见的治疗靶转录因子的验证和新靶因子的鉴定

• 批准号: 22K08136
• 负责人: 早川 朋子
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Jichi Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08136/
• 关键词: 動脈硬化; 血管平滑筋細胞; 肺動脈性高血圧症; 平滑筋; 形質転換; 肺動脈性肺高血圧症; 転写因子

肺動脈性肺高血圧症と動脈硬化は、平滑筋形質転換により血管収縮能が可逆的に消失した後、病勢増悪に伴い不可逆的に進行する。申請者らはヒストン修飾酵素Nsd1と下流の転写因子群（Meox2, etc）による形質転換誘導を発見し、PAH患者動脈平滑筋のMeox2発現上昇を見出した。以上よりNsd1-Meox2は動脈硬化のみならず、肺動脈平滑筋形質転換を惹起すると強く示唆する。本研究はNsd1欠損マウスによりMeox2のPAH治療標的としての有効性を検証する。さらにNsd1欠損肺動脈平滑筋培養により、Meox2以外の標的転写因子を探索する。PAHと動脈硬化は、平滑筋形質転換により血管収縮能が可逆的に消失した後、病勢増悪に伴い不可逆的に進行する。病態の主要因である平滑筋形質転換抑制は非常に困難であり、特に若年性の指定難病であるPAHの新規薬剤の開発は喫緊の課題である。申請者らは動脈硬化で発見した形質転換促進機序; Nsd1-下流転写因子（Meox2, Egr3, Gata2, Pou3f3）と、PAHで発見したMeox2に着目した。本研究の目的は、Nsd1下流転写因子Meox2のPAHの治療標的としての有効性検証と、他の転写因子の探索である。しかし、Nsd1遺伝子欠損マウス (+/+, -/-)より肺動脈平滑筋細胞を培養が成功していない。また、Nsd1-Meox2が平滑筋形質転換によるPAH病態増悪を惹起するとの仮説に基づき、PAHモデルマウスにMeox2 siRNAをin vivoトランスフェクションを現在試みている。またNsd1遺伝子欠損マウス (+/+, -/-)のPAHモデルを現在作製中である。

由于平滑肌转变，血管收缩能力可逆性消失后，随着病情恶化，肺动脉高压和动脉硬化不可逆地进展。申请人发现转化是由组蛋白修饰酶Nsd1和一组下游转录因子(Meox2等)诱导的，并发现Meox2在PAH患者的动脉平滑肌中表达增加。上述结果强烈表明Nsd1-Meox2不仅诱导动脉硬化，而且诱导肺动脉平滑肌转化。这项研究使用 Nsd1 缺陷小鼠验证了 Meox2 作为 PAH 治疗靶点的有效性。此外，我们将通过培养 Nsd1 缺陷的肺动脉平滑肌来探索 Meox2 以外的靶转录因子。由于平滑肌转变，血管收缩能力可逆性消失，PAH 和动脉硬化随着疾病的恶化而不可逆地进展。抑制其病理主要原因的平滑肌转化极其困难，针对年轻发病的指定难治性疾病PAH的新药开发是一个紧迫的问题。申请人重点关注在动脉粥样硬化中发现的转化促进机制；Nsd1下游转录因子（Meox2、Egr3、Gata2、Pou3f3）和在PAH中发现的Meox2。本研究的目的是验证Nsd1下游转录因子Meox2作为PAH治疗靶点的有效性，并探索其他转录因子。然而，我们尚未成功培养 Nsd1 基因缺陷小鼠的肺动脉平滑肌细胞（+/+，-/-）。此外，基于Nsd1-Meox2通过平滑肌转化诱导PAH病理恶化的假设，我们目前正在尝试将Meox2 siRNA体内转染到PAH模型小鼠中。我们目前还使用 Nsd1 基因缺陷小鼠（+/+、-/-）创建 PAH 模型。