精密がん患者モデルを用いた膵癌新規がん免疫療法の開発

使用精准癌症患者模型开发新型胰腺癌免疫疗法

• 批准号: 22K08035
• 负责人: 加藤 真吾
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Yokohama City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08035/
• 关键词: 膵癌; オルガノイド; 動物モデル; 腫瘍免疫

本研究の目的は、がんゲノム変異に最適化した膵癌の新規がん免疫療法を開発することである。申請者は、自由度の高いがんゲノム変異の設計と、担がん個体の局所免疫応答の解析が可能な『精密がん患者モデル』を開発した。本研究では、このモデルを用いて、がんゲノム変異に特異的ながん免疫療法の標的シグナル経路を同定する。更に、がんゲノム変異に最適化した、治療効果の高い膵癌新規がん免疫療法の開発を目指す。研究は、①腫瘍浸潤免疫細胞の詳細な解析、②がん免疫療法の標的として適切なシグナル経路の同定、③当該シグナル経路を標的とした治療の効果検証という流れで計画している。令和4年度は、膵癌の中で最も多いがんゲノム変異であるKRAS変異＋TP53変異（K53膵癌）と、TP53野生型膵癌の中で最も頻度が高いKRAS変異＋SMAD4変異（KS4膵癌）を用いて解析を進めた。まず、腫瘍細胞の増殖能という観点では、in vitroでもin vivoでも、K53膵癌がKS4膵癌を大きく上回っていた。次に、K53膵癌とKS4膵癌における腫瘍局所免疫応答の相違点や特徴を明らかにするため、まずそれぞれの膵癌の腫瘍局所で優位に作用している免疫エフェクター細胞を解析した。細胞障害性T細胞、マクロファージ、Natural killer 細胞に分けて解析を行ったが、数に関しては大きな違いを認めなかった。続いて、それぞれの膵癌の腫瘍局所で優位に作用している免疫調節細胞を解析した。既知のサブセットをできる限り包括的に解析した結果、骨髄由来抑制細胞（MDSC）のサブセットの一種がK53膵癌で優位に増加していた。

这项研究的目的是开发一种针对癌症基因组突变优化的胰腺癌的新型癌症免疫疗法。申请人开发了一种“精确的癌症患者”模型，该模型允许设计高度柔韧性的癌症基因组突变，并分析癌症个体的局部免疫反应。在这项研究中，该模型用于鉴定针对癌症基因组突变特有的癌症免疫疗法的目标信号途径。此外，我们旨在开发具有高治疗作用的新型癌症免疫疗法，可针对癌症基因组突变进行了优化。该研究计划在1）详细分析肿瘤浸润的免疫细胞的详细分析，2）鉴定适合靶向癌症免疫疗法的信号途径； 3）验证针对信号途径的治疗的有效性。在2022年，使用KRAS突变 + TP53突变（K53胰腺癌），胰腺癌中最常见的癌症基因组突变以及KRAS突变 + SMAD4突变（KS4胰腺癌）进行了分析，这是TP53野外野生型野生型胰腺癌中最常见的。首先，就肿瘤细胞增殖潜力而言，K53胰腺癌在体外和体内均高于KS4胰腺癌。接下来，为了阐明K53和KS4胰腺癌之间局部免疫反应的差异和特征，我们首先分析了主导每种胰腺癌局部肿瘤的免疫效应细胞。分析分为细胞毒性T细胞，巨噬细胞和天然杀伤细胞，但在数量方面未观察到显着差异。接下来，分析了主要作用在每种胰腺癌的肿瘤部位作用的免疫调节细胞。对已知子集的尽可能全面的分析表明，骨髓衍生的抑制细胞（MDSC）的子集主要增加K53胰腺癌。