胆汁酸代謝を担う腸内細菌叢の改良によるNAFLDに対する新規治療法の開発

通过改善负责胆汁酸代谢的肠道菌群来开发 NAFLD 的新疗法

基本信息

批准号：
22K08044
负责人：
横濱桂介
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Osaka Medical and Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08044/
关键词：
腸内細菌叢 NAFLD 胆汁酸非アルコール性脂肪性肝疾患

项目摘要

メタボリックシンドロームの肝病変であるNAFLDは、病理組織所見あるいは画像所見にて肝の脂肪変性を認め、アルコール等の他の疾患を除外した病態と定義されている。NAFLDの有病率は中年男性、高齢女性にて特に高いが、本邦では全体人口の9－30％と年々増加傾向にあり、小児から高齢までいずれの年代でも発症する事が明らかとなっている。そのNAFLD患者は、末期になると肝疾患（肝硬変、肝細胞癌）、心血管イベント、脳血管障害、悪性疾患等を高率に合併する為、予後が悪い。現在、NAFLDに対する治療は、運動栄養療法による生活習慣改善が第一選択として推奨されている。しかし、NAFLD患者では、生活習慣改善を長期間に渡り継続する事が難しく、いずれNAFLDは増悪してしまう。今回、我々は腸内細菌叢を介した胆汁酸のNAFLDへの影響に着目した。胆汁酸には1次胆汁酸と2次胆汁酸が存在するが、2次胆汁酸は再吸収されると肝細胞でのコレステロールからの胆汁酸合成を阻害し、肝脂肪化を増悪させる。その2次胆汁酸は腸内細菌叢により1次胆汁酸から合成されるが、NAFLDでは2次胆汁酸を合成する腸内細菌が増加する事が判明しているが、しかしながら、腸内細菌叢の2次胆汁酸制御機構については未だ不明な点が多い。本研究は、腸内細菌叢による胆汁酸代謝及び肝脂肪化への影響を調べ、腸内細菌叢を介する胆汁酸の制御によりNAFLDを改善させる画期的な治療の開発を目的としている。2022年度は、NAFLDマウスを用い、一般的な食事療法と同じように通常食に戻すことにより、腸内細菌叢による胆汁酸代謝が改善するのかについて検討を行なった。現在、モデルマウスの作成から便検体の採取まで行ったうえ、16SrRNA解析を行い、KEGGを用いてそれらの菌が２次胆汁酸の産生を促しうる酵素を保持しているのかについて検討している。

NAFLD是代谢综合征的肝病变，被定义为一种病理状况，其中肝发现或成像发现显示肝脏的脂肪变性，不包括其他疾病，例如酒精。在中年男性和老年妇女中，NAFLD的患病率尤其高，但是在日本，它逐年增加，占总人口的9-30％，很明显，从儿童到老年人都可以在所有年龄段发生。在NAFLD患者，肝病（肝硬化，肝细胞癌），心血管事件，脑血管疾病，恶性疾病等的最后阶段的预后较差。目前，NAFLD治疗的首选是通过运动营养疗法来改善生活方式习惯。但是，在NAFLD患者中，很难长期继续改善生活方式的习惯，而NAFLD最终会恶化。在这里，我们专注于通过肠道菌群对NAFLD的影响。胆汁酸含有原发性和继发性胆汁酸，但是当次生胆汁酸被重吸收时，它们会抑制肝细胞中胆固醇的胆汁酸合成，加剧肝脏脂肪。肠菌群从原发性胆汁酸中合成了次生胆汁酸，并且已经发现，在NAFLD中，合成二级胆汁酸的肠道数量增加了，但仍然有许多未知的关于控制肠菌群中次生胆汁酸的机制。这项研究研究了肠道菌群对胆汁酸代谢和肝脂肪的影响，并旨在开发具有突破性的治疗方法，通过通过肠道菌群控制胆汁酸来改善NAFLD。在2022年，我们研究了通过使用NAFLD小鼠（与一般饮食疗法一样），是否可以通过使用NAFLD小鼠来改善由肠道菌群引起的胆汁酸代谢。目前，我们一直在进行从模型小鼠的创建到粪便样品的收集，并正在进行16SRRNA分析，我们正在研究这些细菌是否携带可以使用KEGG促进二级胆汁酸产生的酶。