Mitochondrial permeability transition as a mechanism of immune-mediated drug-induced liver injury in NAFLD

线粒体通透性转变作为 NAFLD 免疫介导药物性肝损伤的机制

基本信息

批准号：
22K06704
负责人：
濱田和真
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Teikyo Heisei University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

本研究ではミトコンドリア膜透過性遷移に着目して非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)における薬物性肝障害(DILI)の免疫学的機序を明らかにし、NAFLDのDILI予測、回避を目標とする応用研究を展開する。本年度はミトコンドリア膜透過性遷移の感受性変動およびミトコンドリア構成分子による肝応答を解析し、以下の成果を得た。1) DILI誘発薬物によって惹起される膜透過性遷移の感受性が増大する分子機構を解明する目的でNAFLDモデルマウス肝単離ミトコンドリアに対してプロテオーム解析を実施し、非NAFLDミトコンドリアとの分子プロファイルの違いを明らかとした。2) 血漿、肝臓における胆汁酸増加ならびに胆汁酸組成変化、すなわち胆汁酸ホメオスタシスの破綻がNAFLDで報告されており、DILI発症につながる炎症・免疫制御分子を放出する肝細胞ストレスの要因として胆汁酸蓄積が想定されていることから、膜透過性遷移および呼吸機能に対する胆汁酸の影響ならびにDILI誘発薬物を介したミトコンドリア毒性に対する胆汁酸の相互作用を解析し、毒性が増大される薬物を明らかとした。3) 膜透過性遷移によって放出する分子のうち、DAMPsであるmtDNAによる肝免疫応答としてサイトカイン発現に関する知見を得た。以上、ミトコンドリア膜透過性遷移の感受性制御機構、肝細胞内胆汁酸ホメオスタシス破綻を想定したミトコンドリアとのクロストーク、ミトコンドリアDAMPsの解析からNAFLDのDILI発症機序に関する知見を得た。

这项研究的重点是线粒体膜通透性过渡，揭示了非酒精性脂肪肝病（NAFLD）中药物诱导的肝损伤（DILI）的免疫学机制，并实施了旨在预测NAFLD中稀释和避免稀释性的应用研究。今年，我们分析了线粒体成分分子的线粒体渗透性转变和肝反应的敏感性变化，并获得了以下结果。 1）对从NAFLD模型小鼠肝分离的线粒体进行蛋白质组学分析，目的是阐明分子机制，其中增加了由稀释剂诱导的药物诱导的膜渗透性转变的易感性增加，并揭示了从非nafld ritochoctria揭示的分子特征的差异。 2）在NAFLD中报道了胆汁酸的增加以及血浆和肝脏中胆汁酸组成的变化，即胆汁酸稳态的分解，并且假定胆汁酸积累是肝细胞胁迫的一个因素，是释放炎症和免疫调节分子的肝细胞胁迫的一个因素，导致了DILI的促成。因此，分析了胆汁酸对膜通透性过渡和呼吸功能的影响，以及胆汁酸的相互作用对通过稀释剂诱导的药物介导的线粒体毒性的相互作用，揭示了增加毒性的药物。 3）在膜通透性跃迁释放的分子中，我们获得了潮湿的MtDNA的细胞因子表达作为肝脏免疫反应的知识。我们通过线粒体膜通透性过渡的易感性调节机制，与线粒体串扰，预期肝细胞胆汁酸稳态分解以及线粒体damps分析，从而获得了NAFLD中DILI发育机制的知识。