酸分泌抑制薬はストレス環境下でバリア機能障害を惹起し好酸球性胃腸炎を増悪させるか

在压力环境下，酸分泌抑制剂是否会导致屏障功能障碍并使嗜酸性粒细胞性胃肠炎恶化？

• 批准号: 22K07966
• 负责人: 田中 史生
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Osaka Metropolitan University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07966/
• 关键词: 好酸球性消化管疾患; 好酸球性胃腸炎; ストレス; 酸分泌抑制薬; 消化管バリア機能; 腸管透過性

好酸球性胃腸炎 (Eosinophilic gastroenteritis; EGE)は慢性アレルギー性疾患であり、消化管局所への好酸球浸潤を伴う炎症による機能不全を生じる疾患群である。現状ではEGEの病態解明が不十分なため、効果的かつ安全な治療薬の選択肢が限られている。我々はEGEの新規病態の解明のため、ストレス、酸分泌抑制薬がEGEの増悪因子となる可能性を想定し、その機序に腸管透過性が関与するとの仮説を立てた。すなわち本研究では、「酸分泌抑制薬はストレス環境下で腸管透過性を亢進させ、EGEを増悪させるのではないか」という問いを解明することを目的とする。本研究では下記の如く2段階の仮説を定め、EGEモデルマウスを用いた実験を計画した；①「精神的ストレスは消化管バリア機能障害を生じ、EGEを増悪させるか」、②「酸分泌抑制薬は消化管バリア機能障害を生じEGEを増悪させるか　～ストレスの影響も含め～」。まずは先行研究として実験①に取り組み、精神的ストレスは腸管透過性を亢進し、EGEを増悪させることを見出した。具体的には水回避ストレス負荷により有意に下痢発生率が増加、回腸の絨毛陰窩比が減少し、好酸球・肥満細胞数が増加した。さらには回腸でのinterleukin (IL)-4・5・13、eotaxin-1、mast cell tryptase β2 (tpsb2)のmRNA発現量が有意に亢進し、IL-5・13の蛋白発現量も有意に亢進していた。Corticotropin-releasing hormone receptor 拮抗薬の前投与は、上記の変化の全てを有意に抑制した。令和4年度は実験①に引き続いて、実験②についても取り組みを行った。

嗜酸性粒细胞性胃肠炎（EGE）是一种慢性过敏性疾病，会导致炎症引起的功能障碍，并局部胃肠道浸润。当前，EGE的病理不足，并且有限的有效和安全的治疗剂的选择有限。为了阐明EGE的新病理，我们假设应力和酸分泌抑制剂可能导致EGE加剧，并假设肠道通透性参与了这种机制。换句话说，这项研究的目的是阐明一个问题：“酸分泌抑制剂会在压力大的环境中增加肠道通透性并加剧肠道ege吗？”在这项研究中，我们使用EGE模型小鼠建立了两个假设，并计划实验：1）“心理压力是否会导致胃肠道屏障功能障碍并加剧EGE？”； 2）“酸分泌抑制剂是否会引起胃肠道屏障功能障碍并加剧EGE？ - 包括压力的影响。”首先，我们进行了实验1作为先前的研究，发现精神压力会增加肠道通透性并加剧EGE。具体而言，腹泻的发生率显着增加，因为避免水应激的负荷，降低了回肠绒毛的隐窝比，嗜酸性粒细胞和肥大细胞的数量增加。此外，在回肠中，白介素（IL）-4、5、13，Eotaxin-1和肥大细胞胰蛋白酶β2（TPSB2）的mRNA表达水平显着增加，IL-5、13的蛋白质表达水平也显着增加。皮质激素释放的雌马受体拮抗剂的预热剂显着抑制了上述所有变化。在2022财年，在实验1之后，我们也进行了实验2。