Establishment of a novel therapeutic strategy for esophageal squamous cell carcinoma with the combination of trifluridine and Wee1 inhibitor

三氟尿苷联合Wee1抑制剂建立食管鳞癌新治疗策略

• 批准号: 22K07960
• 负责人: 大橋 真也
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07960/
• 关键词: 合成致死; 食度扁平上皮癌; トリフルリジン; Wee1阻害; DNA修復応答

In vitro実験として食道がん細胞株（TE1, TE8, TE10, TE11）にトリフルリジン(FTD)を投与するとDNAシングルストランドDNA障害の指標となるphospho-RPA32の発現が誘導されることをWestern blotで示した。また、FTD投与によりこれらの細胞内でWee１活性化の指標となるphospho-CDH1の発現が誘導されることをWestern blotで明らかにした。次にWee1阻害剤（AZD1775）を投与した際にWee1シグナルの抑制効果（phospho-CDK1のシグナル抑制）をWestern blotで確認した。次にこれらの細胞にFTDとAZD1775を併用投与した際に、γ-H2AXの発現が亢進しDNA障害が増強することをWestern blotで示し、併用治療で細胞障害性が増強することをWST1 assayで示した。in vivo実験では食道癌細胞TE8由来のxenograft腫瘍を作成してにFTDとAZD1775を単剤または併用投与し、抗腫瘍効果ついて検討したところ、併用治療により抗腫瘍効果が有意に増強することが明らかとなった。

作为体外实验，Western blot显示，给予食管癌细胞系（TE1、TE8、TE10、TE11）三氟尿苷（FTD）可诱导磷酸-RPA32的表达，这是DNA单链DNA损伤的指标。显示。此外，蛋白质印迹分析显示，FTD 给药诱导了这些细胞中磷酸 CDH1 的表达，磷酸 CDH1 是 Wee1 激活的指标。接下来，当施用Wee1抑制剂(AZD1775)时，通过蛋白质印迹证实了对Wee1信号的抑制作用(磷酸化CDK1信号的抑制)。接下来，我们通过蛋白质印迹显示，当FTD和AZD1775共同给予这些细胞时，γ-H2AX表达增加并且DNA损伤增强，并且WST1测定显示联合处理增强了细胞毒性。在体内实验中，我们创建了源自食道癌细胞TE8的异种移植肿瘤，并单独或联合施用FTD和AZD1775以检查抗肿瘤效果，结果表明联合治疗显着增强了抗肿瘤效果。 。

项目成果

アルコールに起因する食道扁平上皮発がん機序の解明

酒精致食管鳞状细胞癌发生机制的阐明

• 发表时间: 2022
• 作者: 大橋真也;近藤雄紀;廣橋研志郎;天沼裕介;齋藤伴樹;玉置将司;菊池理;横山顕礼;武藤学
• 通讯作者: 武藤学

アルコールによる食道扁平上皮発がんの分子メカニズム

酒精诱发食管鳞状细胞癌变的分子机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 大橋 真也;近藤雄紀;横山顕礼;菊池理;山田敦;武藤学
• 通讯作者: 武藤学

食道扁平上皮癌に対するトリフルリジン・チピラシル併用化学療法の研究開発

三氟尿苷与替匹拉西联合化疗治疗食管鳞癌的研究进展

• 发表时间: 2023
• 作者: 菊池理;大橋真也;松原淳一;武藤学
• 通讯作者: 武藤学

Molecular mechanism of alcohol-related carcinogenesis of the esophagus

酒精相关食管癌发生的分子机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 大橋 真也;横山顕礼;武藤 学
• 通讯作者: 武藤 学