Studies of medulloblastoma associating angiogenesis based on CRL3

基于CRL3的髓母细胞瘤相关血管生成研究

• 批准号: 22K07870
• 负责人: 田手 壮太
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Ehime University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07870/
• 关键词: 髄芽腫; 血管新生; ユビキチンリガーゼ; CRL3; CUL3; 血管内皮細胞; プロテオスタシス

髄芽腫は小児脳腫瘍の約20%にみられる高悪性度の脳腫瘍であり、極めて新生血管に富む組織像を示す。腫瘍血管の増加は、生存率と負の相関を示すことから、腫瘍血管新生が髄芽腫の重要な治療標的の一つとなっているが、腫瘍血管を含むがん微小環境(TME)の複雑な細胞構成に伴い、TMEの形成や機能については不明な点が多く残されている。TMEにおいて、血管内皮細胞(EC)はリモデリングによってその特性を大きく変化させるが、その詳細は未だ明らかではない。従って、髄芽腫の発症、進展、髄膜播種の一連の過程を明らかにするためにECリモデリングの解析が必要不可欠である。申請者らは、血管新生の多段階ステップにおいてECリモデリングを制御する重要な因子として、複数のCullin3(CUL3)型E3ユビキチンリガーゼ(CRL3)複合体を同定してきた。CUL3をEC特異的かつ時期特異的にノックアウトできるマウス(VE-CadERT2;CUL3flox/floxマウス)を作成し、これを解析したところ、CUL3をEC特異的にノックアウトすると、ほぼ全てのマウスが10日以内で死亡し、CRL3システムが成体マウスでの血管恒常性維持に必須であることが明らかになった。また、全身の血管でCUL3をノックアウトしているにもかかわらず、脳や腸などで血管恒常性の破綻が強く見られ、CUL3による血管恒常性維持機構には組織特異性があることが示唆された。今後、脳血管恒常性維持におけるCUL3の役割を明らかにするとともに、髄芽腫増殖に伴う腫瘍血管新生におけるCRL3システムの機能に焦点を絞って解析を進める。

髓母细胞瘤是一种高级脑肿瘤，发生在大约20％的小儿脑肿瘤中，并显示出一种非常丰富的新血管形成的组织学图像。肿瘤血管增加与存活率呈负相关，肿瘤血管生成已成为髓母细胞瘤的重要治疗靶标之一，但是由于癌症微环境（TME）的复杂细胞结构，包括肿瘤血管，在TME的形成和功能方面仍然存在许多未知数。在TME中，血管内皮细胞（EC）通过重塑显着改变其性质，但细节仍然不清楚。因此，对EC重塑的分析对于阐明髓母细胞瘤的发育，发育和脑膜传播的顺序至关重要。申请人已经确定了多个Cullin3（Cul3）-Type E3泛素连接酶（CRL3）复合物是控制血管生成多阶段步骤中EC重塑的关键因素。可以创建以EC特异性和特异性方式敲出Cul3的小鼠（VE-CADERT2； CUL3FLOX/FLOX小鼠），对这些小鼠的分析进行分析，当Cul3被特异性撞倒时，几乎所有小鼠都在10天内死亡，这表明CRL3系统对于维持血管稳态的成年小鼠至关重要。此外，尽管在整个人体的血管中撞倒了CUL3，但在大脑和肠道中强烈观察到血管稳态分解，这表明CUL3维持血管稳态的机制是特定于组织的。将来，我们将阐明CUL3在维持脑血管稳态中的作用，并将重点关注CRL3系统在与髓母细胞瘤生长相关的肿瘤血管生成中的功能。