Elucidation of pathophysiology of Aicardi-Goutieres syndrome by cellular engineering technology

利用细胞工程技术阐明Aicardi-Goutieres综合征的病理生理学

基本信息

批准号：
22K07829
负责人：
西小森隆太
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Kurume University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

エカルディ・グティエール症候群（Aicardi-Goutieres症候群（AGS））は脳内石灰化を伴う脳症で発症し、凍瘡様皮疹を伴う自己炎症性疾患である。原因遺伝子としてIFIH1,TREX1,SAMHD1,RNASEH2A,RNSAEH2B,RNASEH2C,ADAR, LSM11,RNU7-1の9遺伝子が同定されⅠ型インターフェロン過剰産生が病態として推定されているが、中枢神経系の炎症の分子機序は未解明で治療法が未確立である。Ifih1変異AGSマウスモデルの検討からミクログリアが中枢神経系炎症に重要である事が知られている。本研究ではIFIH1疾患特異的iPS細胞からミクログリアと神経系細胞を分化誘導・共培養する系などを用い、AGSの中枢神経系炎症の分子機序解明を試みる。R4年度の成果として、IFIH1変異iPS細胞からミクログリア分化系の開発に成功した。患者由来iPS細胞由来ミクログリアは正常コントロールiPS細胞由来ミクログリアに比べて、Ⅰ型インターフェロンの発現が亢進していた。続いて、サイトカイン産生能、遺伝子発現プロファイル解析に着手した。また、ミクログリアはマクロファージ系細胞である。作成が技術的に容易ではないiPS細胞由来ミクログリアを補完する目的で、マクロファージ細胞株（iPS-ML）での実験も行い、正常ならびに同患者由来iPS-ML由来マクロファージを作成した。Ⅰ型インターフェロン関連遺伝子発現を検討したところ安定した結果が得られず、レトロエレメント等のIFIH1に対する刺激物質を用いた系など、解析系の改良を要することが判明した。

Aicardi-Goutieres 综合征 (AGS) 是一种自身炎症性疾病，发展为脑病，伴有脑内钙化，并伴有冷肺样皮疹。 IFIH1、TREX1、SAMHD1、RNASEH2A、RNSAEH2B、RNASEH2C、ADAR、LSM11 和 RNU7-1 9 个基因已被确定为致病基因，I 型干扰素过量产生被认为是病理状态，但中枢性干扰素的分子机制尚不清楚。神经系统炎症尚不清楚，这种疾病背后的机制尚不清楚，治疗方法也尚未确定。通过对Ifih1突变AGS小鼠模型的研究，我们知道小胶质细胞对于中枢神经系统炎症很重要。在这项研究中，我们将尝试通过使用诱导 IFIH1 疾病特异性 iPS 细胞分化和共培养小胶质细胞和神经系统细胞的系统来阐明 AGS 中中枢神经系统炎症的分子机制。 R4 年的结果是，我们成功地开发了 IFIH1 突变 iPS 细胞的小胶质细胞分化系统。与源自正常对照 iPS 细胞的小胶质细胞相比，源自患者 iPS 细胞的小胶质细胞 I 型干扰素表达增加。接下来，我们开始分析细胞因子的产生能力和基因表达谱。此外，小胶质细胞是巨噬细胞。为了补充技术上难以生成的 iPS 细胞来源的小胶质细胞，我们还用巨噬细胞系 (iPS-ML) 进行了实验，并创建了正常和患者来源的 iPS-ML 来源的巨噬细胞。在检查I型干扰素相关基因的表达时，没有获得稳定的结果，显然需要改进分析系统，例如使用逆转录因子等IFIH1兴奋剂。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

難病レジストリ研究の進捗状況　本邦における自己炎症性症候群のレジストリ研究

日本疑难杂症登记研究进展日本自身炎症综合征登记研究

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Ohto Taisuke;Tayeh Ahmed Abu;Nishikomori Ryuta;Abe Hiroto;Hashimoto Kyota;Baba Shiro;Arias-Loza Anahi-Paula;Soda Nobumasa;Satoh Saya;Matsuda Masashi;Iizuka Yusuke;Kondo Takashi;Koseki Haruhiko;Yan Nan;Higuchi Takahiro;Fujita Takashi;Kato Hiroki;西小森隆太
通讯作者：
西小森隆太

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