抗CD38抗体による抗腫瘍効果の分子機構解明と新規併用療法の開発

阐明抗CD38抗体抗肿瘤作用的分子机制并开发新的联合疗法

• 批准号: 22K07488
• 负责人: 北中 明
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kawasaki Medical School
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07488/
• 关键词: CD38; daratumumab; 抗体療法; シグナル伝達

われわれはマウス抗CD38抗体が造血器腫瘍細胞に増殖抑制・アポトーシス誘導効果を示すことを発見し、CD38を標的分子とした抗体療法、免疫療法の検討を行ってきた。これまでの解析からは、マウス抗CD38抗体による抗腫瘍効果には、抗体の結合後に惹起される細胞内チロシンキナーゼの活性化が重要であり、シグナル伝達の起点としてFc受容体の関与が示されている。これを受け、われわれは標的細胞に結合した抗CD38抗体のFc部分が、同じく標的細胞上に発現するFc受容体と結合することで抗腫瘍シグナルを伝達するメカニズムを提唱している。マウス抗CD38抗体によるチロシンキナーゼ（PTK）活性化の観察が可能なBa/F3-CD38細胞にdaratumumabを作用させたところ、マウス抗CD38抗体（T16）と全く同様の細胞内チロシンリン酸化が惹起された。また、完全長のdaratumumabがPTKを活性化するのに対し、daratumumabのF(ab')2断片は、PTKの活性化を引き起こさなかった。DaratumumabのF(ab')2断片を反応させたBa/F3-CD38細胞に、二次抗体として完全長のウサギ抗ヒトIgGまたはウサギ抗ヒトIgG F(ab')2 を作用させたところ、daratumumab F(ab')2を完全長のウサギ抗ヒトIgGで架橋した場合にのみ、チロシンリン酸化が観察された。このことから、daratumumabを介したPTKの活性化にはdaratumumabのFc部分が必要であることが示された。Daudi細胞に及ぼすdaratumumabの影響を観察したところ、完全長のdaratumumabは、daratumumab F(ab')2に対して有意に高い増殖抑制を示した。これは、daratumumabのFc領域が、細胞増殖抑制効果の発揮にも重要であることを示している。

我们发现，小鼠抗CD38抗体对造血肿瘤细胞表现出生长抑制和凋亡诱导的作用，并使用CD38作为靶分子研究了抗体疗法和免疫疗法。先前的分析表明，抗体结合后诱导的细胞内酪氨酸激酶的激活对于小鼠抗CD38抗体的抗肿瘤作用很重要，并且显示了FC受体作为信号传导的起点的参与。为此，我们提出了一种机制，与靶细胞结合的抗CD38抗体的FC部分与FC受体结合，该抗体也与FC受体结合，该抗体也在靶细胞上表达，传输抗肿瘤信号。当在BA/F3-CD38细胞上进行daratumumab时，可以观察到通过小鼠抗CD38抗体激活酪氨酸激酶（PTK）时，诱导细胞内酪氨酸磷酸化的方式与小鼠抗CD38抗体（T16）的方式相同。此外，全长daratumumab激活了PTK，而f（ab'）2 daratumumab的片段不会引起PTK激活。当BA/F3-CD38与F（AB'）2片段反应的daratumumumab的片段被全长兔抗人IgG或兔抗人类IgG F（AB'）2作为二抗抗体处理，仅当酪氨酸磷酸化时，仅当Daratumumab f（aban f（aban f line）才能被观察到酪氨酸磷酸化。这表明daratumumab的FC部分是通过daratumumab激活PTK所必需的。当我们观察到达拉特珠单抗对多迪细胞的影响时，全长的达拉特珠单抗的增殖抑制显着高于daratumumab f（ab'）2。这表明daratumumab的FC区域对于发挥其细胞增殖抑制作用也很重要。

项目成果

赤芽球系異形成が及ぼす再生不良性貧血の予後への影響

红系发育不良对再生障碍性贫血预后的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: 高折晃史;通山薫;北中明;黒川峰夫;三谷絹子（他12名、9番目）
• 通讯作者: 三谷絹子（他12名、9番目）

血液疾患のすべて 題名：骨髄検査

关于血液疾病的一切标题：骨髓检查

• 发表时间: 2022
• 作者: 高折晃史;通山薫;北中明;黒川峰夫;三谷絹子（他12名、9番目）;北中明（分担執筆）
• 通讯作者: 北中明（分担執筆）

Histone deacetylase inhibitor, panobinostat, exerts anti-proliferative effect with partial normalization from aberrant epigenetic states on granulosa cell tumor cell lines.

• DOI: 10.1371/journal.pone.0271245
• 发表时间: 2022
• 期刊: PLOS ONE
• 影响因子: 3.7
• 作者: Hazama, Yukiko;Tsujioka, Takayuki;Kitanaka, Akira;Tohyama, Kaoru;Shimoya, Koichiro
• 通讯作者: Shimoya, Koichiro