Transcriptome analysis and identification of treatment target in daratumumab-resistant multiple myeloma cells

达雷妥尤单抗耐药多发性骨髓瘤细胞的转录组分析和治疗靶点鉴定

基本信息

批准号：
20K17387
负责人：
扇屋大輔
金额：
$ 1.75万
依托单位：
Tokai University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

多発性骨髄腫（multiple myeloma；以下MM）は免疫グロブリン産生細胞である形質細胞が腫瘍化した血液悪性腫瘍であり、CD38を高発現している。近年、抗CD38モノクローナル抗体薬であるダラツムマブ（daratumumab；以下DARA）が臨床導入され治療成績は著しく向上したが、いずれDARAに耐性化し再発する。DARA耐性化の機序としてMM側の因子と免疫環境側の因子が報告されており、MM側の因子としてCD38の発現量低下や補体制御タンパク（CD55、CD59）の上昇などが報告されているが、大規模な報告は認めず、詳細な耐性化の機序の解明が望まれている。申請者は、骨髄微小環境中のストローマ細胞から産生されるInterleukin-6によるSTAT3の活性化がMM細胞のCD38の発現低下を誘導しDARA抵抗性と関わることを発見した。現在、MM細胞におけるDARA耐性獲得の機序をさらに多角的・包括的に解明することで、DARA耐性化を誘導せずDARAの効果を最大限引き出す併用療法を確立すること、DARA耐性獲得後の新たな治療標的を見出すことを目的とし研究を進めている。特にDARA耐性獲得前後のMM細胞のトランスクリプトーム解析を行うべくDARA耐性前後のMM患者サンプルを収集している。また、MM患者のフローサイトメトリによるCD38の発現強度解析により、CD38の発現が患者毎に多様性があり治療効果との関連を考察している。さらに、2021年度はCD38のスプライシングバリアントに注目し解析を進めた。2022年度はCD38低発現のMM細胞株を用いたCRISPR activation screeningを施行し、CD38の発現を調節する遺伝子の同定を試み、現在バリデーション中である。今後は臨床応用可能な知見を得ることができるよう解析を進めていく。

多发性骨髓瘤（MM）是一种血液学恶性肿瘤，其中产生免疫球蛋白的细胞的浆细胞是肿瘤性的，并且具有CD38的高表达。近年来，已在临床上引入了抗CD38单克隆抗体药物Daratumumab（Dara），并且治疗结果已得到显着改善，但最终它对DARA和重新出现具有抵抗力。 MM侧和免疫环境端因子已报告为DARA耐药性的机制，并且MM侧因子被报道为诸如CD38表达水平降低和补体控制蛋白的降低（CD55，CD55，CD559）的因素，但没有观察到大规模的报告，并且已经详细阐明了对抗药性的省力。申请人发现，由骨髓微环境中基质细胞产生的白介素-6激活STAT3与DARA耐药性有关，从而诱导MM细胞中CD38的表达降低。目前，正在进行研究，目的是建立组合疗法，该疗法通过进一步阐明MM细胞中DARA获取的机制而在不引起DARA耐药性的情况下最大化DARA的有效性，并在达到DARA耐药性后发现了新的治疗靶标。特别是，已经收集了DARA耐药性之前和之后的MM患者样品，以对DARA抗性之前和之后进行MM细胞的转录组分析。此外，通过分析MM患者流式细胞术的CD38的表达强度，我们检查了CD38表达与治疗作用之间的关系。此外，在2021年，我们专注于CD38的剪接变体，并进行了分析。在2022财年，使用CD38表达低的MM细胞系进行CRISPR激活筛选，并试图鉴定调节CD38表达的基因，并且目前正在验证中。将来，我们将继续进行分析，以便我们可以获得可以在临床上应用的知识。

项目成果

期刊论文数量（3）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Analysis of CD38 expression patterns and levels in multiple myeloma and related diseases

多发性骨髓瘤及相关疾病中CD38表达模式和水平分析

DOI：
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
Daisuke Ogiya;Rikio Suzuki;Yuzo Tanaka;Hibiki Akashi;Sawako Shiraiwa;Ryujiro Hara;Hidetsugu Kawai;Shinichiro Machida;Ken Ohmachi;Makoto Onizuka;Yoshiaki Ogawa;Hiroshi Kawada;Kiyoshi Ando
通讯作者：
Kiyoshi Ando

Low cerebrospinal fluid-to-plasma ratios of orally administered lenalidomide mediated by its low cell membrane permeability in patients with hematologic malignancies