Searching for biomarkers to discriminate the disease forms of adrenoleukodystrophy and to determine the indications for treatment

寻找生物标志物来区分肾上腺脑白质营养不良的疾病形式并确定治疗适应症

• 批准号: 22K07413
• 负责人: 角元 利行
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07413/
• 关键词: 副腎白質ジストロフィー; バイオマーカー; ELISA

副腎白質ジストロフィー(ALD)の病勢を反映するバイオマーカーの確立を目指し、初年度は、すでに保存されているALD患者の脳脊髄液中ニューロフィラメント軽鎖(NfL)を網羅的に測定した。脳脊髄液中NfLについてはELISA法により計測した。大脳型ALDでは副腎脊髄ニューロパチー（AMN）に比べ脳脊髄液中NfLが有意に高かった。脳幹小脳型ALDでも脳脊髄液中NfLはAMNに比べ高い傾向にあったが有意差はつかなかった。脳脊髄液中NfLは頭部MRIでの白質病変の広がりを表すスコアであるLoes scoreとの間に正の相関を有していた。少数ではあるが長期的に脳脊髄液中NfLを追えた例があった。AMNから大脳型ALDへ移行する際に脳脊髄液中NfLが上昇する症例があった。また、造血幹細胞移植を行うと大脳病変の進展が停止した症例では脳脊髄液中NfLが低下し、大脳病変が進展した例ではNfLが上昇したままだった。これらのことから脳脊髄液中NfLはALDの病勢を反映しており、大脳型ALDへの移行や治療効果判定のバイオマーカーになりうると考えた。以上の結果は論文にまとめ投稿中である。血清NfLの測定については当初はSiMoa assayで行うことを考え、外注する予定としていたが、新たな血清NfL ELISAキットがUmanDiagnostics社より発売されたため、SiMoaより安価であるのでいくつかのサンプルで検討した。しかし、血清をdilutionすると血清NfL ELISAキットでのNfLの測定値が影響を受けることがわかった。測定のダイナミックレンジを超えてしまう検体も多く、同キットでの安定した測定は困難であると結論づけた。

为了建立一种反映肾上腺白细胞营养不良疾病（ALD）疾病的生物标志物，我们在ALD患者的脑脊液中全面测量了脑脊髓液中的神经丝链（NFL）。通过ELISA测量脑脊液中的NFL。在脑型ALD中，脑脊液中的NFL显着高于肾上腺脊髓神经病变（AMN）。即使在脑干小脑型ALD中，脑脊液中的NFL也倾向于高于AMN，但没有显着差异。脑脊液中的NFL与LOES评分有正相关，这代表了白质病变在头部MRI上的扩散。尽管少数病例能够在很长一段时间内跟踪脑脊液中的NFL。在某种情况下，当AMN转变为脑型ALD时，脑脊液中的NFL增加了。此外，如果造血干细胞移植阻止了大脑病变的进展，则降低了大脑液中的NFL，并且在进行脑病变的情况下，NFL仍然升高。基于这些原因，脑脊液中的NFL反映了ALD的疾病状态，被认为是过渡到脑ALD并确定治疗有效性的生物标志物。上述结果目前已被编译成纸张。最初，我们计划将血清NFL测量外包，考虑到它将使用SIMOA分析进行，但是随着Umandiagnostics发布的新血清NFL ELISA套件，它比Simoa便宜，因此我们考虑了几个样品。然而，发现血清稀释会影响血清NFL ELISA试剂盒中的NFL测量。许多标本超过了测量的动态范围，我们得出的结论是，使用相同套件的稳定测量很困难。

项目成果

Neurofilament light chain levels in cerebrospinal fluid are markedly increased in cerebral ALD

脑 ALD 患者脑脊液中神经丝轻链水平显着升高

• 发表时间: 2022
• 作者: Ueda Masayuki;Katsuse Kazuto;Kakumoto Toshiyuki;Kobayashi Satoshi;Ishiura Hiroyuki;Mitsui Jun;Toda Tatsushi;Toshiyuki Kakumoto， Takashi Matsukawa， Hiroyuki Ishiura， Harushi Mori， Shoji Tsuji， Tatsushi Toda
• 通讯作者: Toshiyuki Kakumoto， Takashi Matsukawa， Hiroyuki Ishiura， Harushi Mori， Shoji Tsuji， Tatsushi Toda

右内頸動脈起始部高度狭窄により脳梗塞を伴わずに生じた左片側舞踏運動が右頸動脈内膜剥離術で改善した症例

右颈内动脉起始部严重狭窄所致左侧单侧舞蹈症一例，未合并脑梗塞，经右颈动脉内膜切除术后好转。

• 发表时间: 2022
• 作者: 橋本 優子;原 涼;宮野 涼至;海永 光洋;角元 利行;小泉 聡;宮脇 哲;石浦 浩之;佐竹 渉;戸田 達史
• 通讯作者: 戸田 達史