Pathophysiological role of potassium channels in immunosuppressive cells

钾通道在免疫抑制细胞中的病理生理作用

• 批准号: 22K07193
• 负责人: 松井 未来
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Nagoya City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07193/
• 关键词: カリウムチャネル; がん微小環境; 免疫抑制細胞; がん悪性化因子; KCa3.1; Kir2.1; 腫瘍随伴免疫抑制細胞; サイトカイン; ケモカイン

本研究の目的は、がん微小環境（tumor microenvironment: TME）に集積してがん細胞免疫監視機構を脆弱化するがん浸潤性免疫抑制細胞におけるカリウムチャネルの病態的役割とがん免疫賦活薬の標的としてのカリウムチャネルの潜在性を明らかにすることである。がん随伴マクロファージ（tumor-associated macrophage: TAM)や制御性T細胞（regulatory T cell: Treg）などのがん浸潤性免疫抑制細胞が産生するがん悪性化因子［サイトカイン・ケモカイン（IL-1B、IL-10、IL-8）、血管新生・増殖因子（VEGFなど）］の発現・産生におけるカリウムチャネルの役割を解明し、がん免疫療法の新戦略を提案する。本年度の研究計実施計画では、①ヒト単球様THP-1細胞をM2型マクロファージに分化させたTAM様細胞をカルシウム活性化カリウムチャネル（KCa3.1）阻害薬または活性化薬で処置した際のサイトカイン・ケモカイン（IL-8、IL-10など）や血管新生・増殖因子（VEGF、TGF-β1など）の発現解析を行った。また、②ヒト単球様HL-60細胞を骨髄由来抑制細胞（myeloid-derived suppressor cell: MDSC）に分化させ、MDSC様細胞のカリウムチャネルの分子同定と機能解析を行った。研究実施計画①より、KCa3.1活性化薬により、IL-8やIL-10の発現・産生が抑制されることを明らかにした。また、シグナル経路の解析により、ERK-CREBおよびJNK-c-Jun経路が関与することを見出した。研究実施計画②では、MDSC様細胞において内向き整流性カリウムチャネルKir2.1が機能発現することを見出した。

本研究的目的是探讨钾通道在肿瘤微环境（TME）中积累并削弱癌细胞免疫监视机制的癌症浸润免疫抑制细胞中的病理作用，并探讨钾通道在癌症免疫中的病理作用。本研究的目的是阐明钾通道作为靶点的潜力。癌症恶性因子【细胞因子/趋化因子（IL-1B、IL-1B，我们将阐明钾通道在血管生成/生长因子（VEGF等）（IL-10、IL-8）的表达和产生中的作用，并提出癌症免疫治疗的新策略。在今年的研究计划中，我们计划分析细胞因子/趋化因子（IL-8、IL-10等）和血管生成/生长因子（VEGF、TGF-β1等）的表达。此外，(2)将人单核细胞样HL-60细胞分化为髓源性抑制细胞(MDSC)，并对MDSC样细胞中钾通道进行分子鉴定和功能分析。研究实施计划1揭示KCa3.1激活药物抑制IL-8和IL-10的表达和产生。此外，通过分析信号通路，我们发现ERK-CREB和JNK-c-Jun通路参与其中。在研究实施方案2中，我们发现内向整流钾通道Kir2.1在MDSC样细胞中功能性表达。

项目成果

Regulation of pro-tumorigenic cytokines by the activation of Ca2+-activated K+ channel KCa3.1 in THP-1-derived M2 macrophages

THP-1 衍生的 M2 巨噬细胞中 Ca2 激活的 K 通道 KCa3.1 的激活调节促肿瘤细胞因子

• 发表时间: 2022
• 作者: 栗本慎一郎;岡本彩乃;清野皐月;小林淳一;久保田高明;大矢 進，松井 未来，遠藤 京子
• 通讯作者: 大矢 進，松井 未来，遠藤 京子

名古屋市立大学 大学院医学研究科 薬理学分野のホームページ

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Regulatory mechanism of up-regulation of IL-10 by the Ca2+-activated K+ channel inhibition in mice regulatory T cells

Ca2+激活的K通道抑制小鼠调节性T细胞上调IL-10的调节机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 妹尾 香奈穂;山本 瞳;遠藤 すず;Regan John W;福島 圭穣;藤野 裕道;松井 未来，遠藤 京子，大矢 進
• 通讯作者: 松井 未来，遠藤 京子，大矢 進

THP-1由来M2マクロファージにおけるカルシウム活性化カリウムチャネルKCa3.1活性化薬によるIL-10およびIL-8発現抑制

THP-1 衍生的 M2 巨噬细胞中钙激活钾通道 KCa3.1 激活剂抑制 IL-10 和 IL-8 表达

• 发表时间: 2022
• 作者: Mamun Abdullah Al;Hayashi Hisaki;Yamamura Aya;Nayeem Md Junayed;Sato Motohiko;松井 未来，梶栗 潤子，鬼頭 宏彰，遠藤 京子，大矢 進
• 通讯作者: 松井 未来，梶栗 潤子，鬼頭 宏彰，遠藤 京子，大矢 進

M2様マクロファージにおけるカルシウム活性化カリウムチャネルKCa3.1による腫瘍形成促進性サイトカイン発現制御

M2 样巨噬细胞中钙激活钾通道 KCa3.1 调节促肿瘤细胞因子表达

• 发表时间: 2022
• 作者: 上村一天;木村沙綾;小山舜;斎藤勇輝;安田伸;宮下裕幸;吉満斉;土橋良太;大川雅史;金城順英;小野政輝;大矢 進，松井 未来，梶栗 潤子，鬼頭 宏彰，遠藤 京子
• 通讯作者: 大矢 進，松井 未来，梶栗 潤子，鬼頭 宏彰，遠藤 京子