Understanding the mechanisms underlying bran developmental retardation in Down syndrome

了解唐氏综合症麸皮发育迟缓的机制

基本信息

批准号：
22K07033
负责人：
石原慶一
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kyoto Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

ダウン症候群 (DS) は、胎生期脳の発達障害を伴う知的障害を呈するが、現在のところ有効な治療法はない。本研究課題では、これまでの申請者らの研究成果に基づき考えるに至った“DS知的障害における中枢性免疫細胞の機能不全仮説”の検証を行う。申請者らは、DSモデルマウスのErg遺伝子発現増加による炎症関連遺伝子の発現亢進、脳発達遅滞および中枢性免疫細胞の機能不全を突きとめていることから、今年度はErg遺伝子のみ正常コピー数にしたDSモデルマウスの記憶学習能評価を行い脳発達遅滞の認知機能低下への寄与を明らかにする。Ergの機能欠損アリルをヘテロでもつErg+/-マウスとDSモデルマウスを交配し、Ergのみが正常コピー数となったDS-Erg+/+/-マウスを作製し，記憶学習障害および海馬での成体期神経新生について検証したところ、DS-Erg+/+/-マウスでもDSマウスと同様の記憶学習障害および成体神経新生の低下が認められたことから、胎仔期での脳発達遅滞と成体期で認められる記憶学習障害の関連性を検出することはできなかった。さらに、他の異常表現型の改善が認められるか検証している。また、DSモデルマウスより樹立したES細胞のミクログリアへの分化能をin vitro分化誘導実験にて検証している。現在、DSモデルマウス由来ES細胞のミクログリア前駆細胞への分化が低下していることを突き止めた。

唐氏综合症（DS）表现为智力障碍并伴有胚胎大脑发育缺陷，但目前尚无有效的治疗方法。在本研究项目中，我们将验证基于申请人先前的研究成果而提出的“DS智力障碍中枢免疫细胞功能障碍的假设”。申请人已经鉴定出DS模型小鼠中由于Erg基因表达增加而导致炎症相关基因表达增加、大脑发育延迟和中枢免疫细胞功能障碍。我们将评估DS模型小鼠的记忆和学习能力并阐明其原因。大脑发育迟缓导致认知功能下降。我们将具有杂合 Erg 功能缺陷等位基因的 Erg+/- 小鼠与 DS 模型小鼠杂交，产生 DS-Erg+/+/- 小鼠，其中只有 Erg 具有正常的拷贝数。然而，DS-Erg+/+/- 小鼠也表现出记忆学习缺陷，并且与 DS 小鼠相似，成年神经发生减少，这表明胎儿大脑发育迟缓是造成成年期观察到的记忆学习缺陷的原因，但没有检测到任何关系。。此外，我们正在验证是否观察到其他异常表型的改善。此外，我们正在通过体外分化诱导实验验证DS模型小鼠建立的ES细胞分化为小胶质细胞的能力。我们现在发现来自DS模型小鼠的ES细胞向小胶质细胞祖细胞的分化减少。