4リピートタウオパチーの予防・診断を指向したRT-QUIC法の開発と創薬研究

旨在预防和诊断 4 次重复 tau 蛋白病的 RT-QUIC 方法开发和药物发现研究

基本信息

批准号：
22K06744
负责人：
位田雅俊
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Gifu Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

神経変性疾患では、多くの創薬モダリティが開発され、治験が国内外で実施されており、根治が現実化している疾患もでてきた。しかし、その流れに取り残されようとしている疾患もある。例えば、4リピートタウが蓄積する進行性核上性麻痺（PSP）や大脳皮質基底核変性症（CBD）は、早期診断や治療効果の判定法が限られおり、治験の実施が難しい。その課題を克服するため、本研究では、脳神経内科とタンパク質科学のエキスパートとの強い協力体制で、病態および創薬研究だけでなく、PSPやCBDの4リピートタウだけを増幅し検出するReal-time quaking-induced conversion （RT-QUIC）法を確立を目指すとともに、4リピートタウの毒性の理解を進める疾患基礎研究を展開する。将来的には、人工知能・数理モデルを積極的に導入し、また、タウPET薬剤などの画像技術と組み合わせて、超早期診断法や実用性の高い治療効果判定法の開発へと産官学で発展させる。その結果、疾患早期に治療介入が可能となり、患者が根治を期待する将来が実現できると考える。初年度は、RT-QUIC法の基質となるタウタンパク質を遺伝子組換え大腸菌を用いた合成法の確立と、培養細胞系においてタウタンパク質を発現するベクター系の構築し、実際にその発現と毒性などに関して検討した。タウタンパク質の合成法に関しては、純度の高いタウタンパク質の合成法を確立できた。また、培養細胞における各種のタウタンパク質の発現を確認することができた。

许多针对神经退行性疾病的药物发现模式已经被开发出来，临床试验正在日本和国外进行，并且治愈某些疾病已成为现实。然而，有一些疾病即将被这一趋势抛在后面。例如，对于进行性核上性麻痹（PSP）和皮质基底节变性（CBD），其中4个重复的tau蛋白积累，早期诊断和评估治疗效果的方法有限，因此很难进行临床试验。为了克服这个问题，在这项研究中，我们不仅将进行病理学和药物发现研究，还将通过与神经病学专家的强有力合作，对 PSP 和 CBD 的 4 次重复 tau 进行实时扩增和检测除了建立震动诱导转化（RT-QUIC）方法外，我们还将开展基础疾病研究，以加深对 4 重复 tau 毒性的了解。未来，工业界、政府和学术界将积极引入人工智能和数学模型，与tau PET药物等影像技术相结合，开发超早期诊断方法和高度实用的治疗效果评估方法。因此，我们相信，有可能在疾病的早期进行干预，并创造一个患者可以期望完全治愈的未来。第一年，我们建立了一种合成tau蛋白的方法，该方法是RT-QUIC方法的底物，使用转基因大肠杆菌，构建了在培养细胞系统中表达tau蛋白的载体系统，并研究了其表达，毒性等。我们考虑了以下因素。关于tau蛋白的合成方法，我们能够建立高纯度tau蛋白的合成方法。此外，我们还能够确认培养细胞中各种 tau 蛋白的表达。