4リピートタウオパチーの予防・診断を指向したRT-QUIC法の開発と創薬研究

旨在预防和诊断 4 次重复 tau 蛋白病的 RT-QUIC 方法开发和药物发现研究

基本信息

批准号：
22K06744
负责人：
位田雅俊
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Gifu Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

神経変性疾患では、多くの創薬モダリティが開発され、治験が国内外で実施されており、根治が現実化している疾患もでてきた。しかし、その流れに取り残されようとしている疾患もある。例えば、4リピートタウが蓄積する進行性核上性麻痺（PSP）や大脳皮質基底核変性症（CBD）は、早期診断や治療効果の判定法が限られおり、治験の実施が難しい。その課題を克服するため、本研究では、脳神経内科とタンパク質科学のエキスパートとの強い協力体制で、病態および創薬研究だけでなく、PSPやCBDの4リピートタウだけを増幅し検出するReal-time quaking-induced conversion （RT-QUIC）法を確立を目指すとともに、4リピートタウの毒性の理解を進める疾患基礎研究を展開する。将来的には、人工知能・数理モデルを積極的に導入し、また、タウPET薬剤などの画像技術と組み合わせて、超早期診断法や実用性の高い治療効果判定法の開発へと産官学で発展させる。その結果、疾患早期に治療介入が可能となり、患者が根治を期待する将来が実現できると考える。初年度は、RT-QUIC法の基質となるタウタンパク質を遺伝子組換え大腸菌を用いた合成法の確立と、培養細胞系においてタウタンパク質を発現するベクター系の構築し、実際にその発現と毒性などに関して検討した。タウタンパク質の合成法に関しては、純度の高いタウタンパク質の合成法を確立できた。また、培養細胞における各種のタウタンパク質の発現を確認することができた。

在神经退行性疾病中，已经开发出许多药物发现方式，在国内和国际上都进行了临床试验，并且已经出现了现实的疾病。但是，这种趋势将抛弃一些疾病。例如，临床试验难以进行早期诊断和确定进行性核上核瘫痪（PSP）和皮质基底神经节变性（CBD）的有效性的方法，其中有四个重复的TAU积累。为了克服这一挑战，这项研究旨在建立实时Quaking引起的转化率（RT-QUIC）方法，该方法仅在神经病学和蛋白质科学专家之间进行了强有力的合作，可以放大和检测四个重复TAU，例如PSP和CBD，并将发展基本疾病研究，从而促进对四个重复TAU的毒性的理解。将来，人工智能和数学模型将被积极引入，并结合成像技术（例如Tau Pet药物），该公司将开发行业政府 - 基于学院，以开发超前诊断的方法和高度实用的方法来确定治疗效果。结果，在疾病的早期将进行治疗干预，我们认为将实现患者可以预见的未来。在第一年，我们使用重组大肠杆菌作为tau蛋白建立了一种合成方法，tau蛋白是RT Quic方法的底物，并构建了一种在培养的细胞系中表达tau蛋白的矢量系统，并检查了实际表达和毒性。关于合成tau蛋白的方法，已经建立了一种具有高纯度的tau蛋白的方法。此外，确认了各种tau蛋白在培养细胞中的表达。