The evaluation algorithm of population pharmacokinetics for antimicrobial agent dosage regimen applicable to pediatric

适用于儿科的抗菌药物剂量方案群体药代动力学评价算法

基本信息

批准号：
22K06708
负责人：
岡田賢二
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Yokohama College of Pharmacy
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2026-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

Therapeutic drug monitoring（TDM）において、母集団薬物動態モデル（PPK）を活用した投与設計は感染症治療に不可欠である。成人に比べ小児の薬物動態は、患児の成長や病態の影響を大きく受けるため、モデルパラメータの変動が大きくなりやすい。一方、小児薬用量の決定には、精度の高い患児個別の薬物動態パラメータの推定手法の開発が望まれる。本研究では、in silicoの手法を用い、小児感染症治療に実用できる抗菌薬投与設計のPPKモデルの評価法を確立する。令和4年度は、TDM対象抗菌薬の小児PPKモデルを網羅的に収集し、患者ごとの濃度および背景データを既報より収集し、複数のPPKモデルの構築を検討した。モデル構築時に一般的に用いられるモデル診断の手法を用い、観測値とモデルからの予測値の予測区間を視覚的に比較することで、モデルの適用性を評価することとした。既報PPKモデルを用いてモンテカルロ・シミュレーションを行ったところ、既報の観測値の多くが、シミュレーションで発生させた予測値の90%タイル内に分布していたことから、既報PPKモデルの再構築が確認された。小児の既報PPKモデルの検証に必要な臨床データを収集するために、症例調査を医療機関に依頼し、臨床研究倫理委員会の申請に着手した。一方、既報の小児PPKモデルに適用できない小児患者集団では、PPKモデルと生理学的薬物速度論（PBPK）モデルを統合することで、新たな小児PPK-PBPKモデルを構築する。これに先駆け、血漿中濃度が公表されている成人について、アルベカシン（ABK）のPBPKモデルの構築を試行した。ABKの化合物情報と生体情報、文献値から算出した腎クリアランスおよび既報の健康成人の血漿中濃度より、組織－血液間分配係数の補正パラメータおよび腎外クリアランスを最適化することで、ABKのPBPKモデルを得た。

在治疗药物监测（TDM）中，使用群体药代动力学模型（PPK）进行剂量设计对于感染性疾病的治疗至关重要。与成人相比，儿童药代动力学受儿童生长和病理状况影响较大，因此模型参数波动较大。另一方面，为了确定儿科药物剂量，需要开发高度准确的方法来估计个体患者的药代动力学参数。在本研究中，我们将使用计算机方法建立一种评估抗菌药物给药设计的 PPK 模型的方法，该模型可在儿科传染病的治疗中实际应用。 2020财年，我们全面收集了TDM靶向抗菌药物的儿科PPK模型，从之前发表的报告中收集了每位患者的浓度和背景数据，并考虑构建多个PPK模型。我们决定使用构建模型时常用的模型诊断方法，通过直观地比较模型的观测值和预测值之间的预测区间来评估模型的适用性。当我们使用先前报告的 PPK 模型进行蒙特卡洛模拟时，许多先前报告的观测值分布在模拟生成的预测值的 90% 范围内，证实了先前报告的 PPK 模型的重建完成了。为了收集验证之前报道的儿科PPK模型所需的临床数据，我们向医疗机构请求了案例研究，并开始向临床研究伦理委员会申请。另一方面，对于先前发表的儿科PPK模型无法应用的儿科患者群体，将通过整合PPK模型和生理药代动力学（PBPK）模型构建新的儿科PPK-PBPK模型。在此之前，我们尝试在已公布血浆浓度的成人中构建阿贝卡星（ABK）的 PBPK 模型。 ABK 的 PBPK 模型是根据 ABK 化合物信息、生物信息、根据文献值计算的肾清除率以及之前报告的健康成人血浆浓度优化组织血液分配系数校正参数和肾外清除率而创建的。