アンドロゲンシグナルから捉えるCOPD病態の解析と治療薬の探索

通过雄激素信号分析 COPD 病理并寻找治疗药物

基本信息

批准号：
22K06715
负责人：
松本純一
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Fukuoka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06715/
关键词：
COPD テストステロン T細胞肺気腫

项目摘要

テストステロン低下に伴う加齢男性性腺機能低下症とCOPD併存症の症状は類似しており、テストステロンの低下がCOPD病態における肺病変だけでなく併存症の病態進展に深く関与する可能性が予想される。しかし、テストステロンの低下がCOPD併存症発症に及ぼす影響やCOPD病態下における肺と併存症の患部臓器（脳、筋肉）を繋ぐ臓器連関の仕組みやその制御因子は不明なままである。本研究課題では、これまでの研究成果を基盤としてテストステロン低下を契機とした臓器連関の異常化がCOPD病態およびその併存症の進展・増悪に及ぼす影響について明らかとする。また、COPD病態の進展・増悪機構に対する選択的アンドロゲン受容体調節薬(SARM)の作用を検証し、COPDの肺気腫や併存症の新規治療法として可能性を追求する。令和4年度は、低テストステロン状態下における肺気腫の増悪機序とT細胞免疫異常化の関与を明らかとするため、テストステロン低下およびPPE誘発肺気腫モデルマウスの作製および抗CD3抗体投与によるCD3+T細胞除去法を組み合わせて動物実験を行った。抗CD3抗体投与に伴いマウスの末梢血におけるT細胞数はほぼ除去された。また、抗CD3抗体投与に伴う末梢血中T細胞除去はテストステロン低下およびPPE誘発肺気腫モデルマウスにおける肺気腫の増大および肺へのT細胞浸潤を有意に抑制した。

与睾酮减少和慢性阻塞性肺病合并症相关的老年男性性腺功能减退症的症状是相似的，预计睾酮减少可能不仅与慢性阻塞性肺病病理学中的肺部病变密切相关，而且还与合并症的进展有关。然而，睾酮下降对COPD合并症发生的影响、COPD病理下肺与受合并症影响的器官（大脑、肌肉）之间的器官连接机制及其控制因素仍不清楚。在本研究项目中，基于以往的研究成果，我们将阐明睾酮下降引发的器官连接异常对COPD病理学及其合并症的进展和恶化的影响。此外，我们将研究选择性雄激素受体调节剂（SARM）对 COPD 病理进展和恶化机制的影响，并探索其作为治疗肺气肿和 COPD 合并症的新疗法的潜力。 2020财年，为了阐明低睾酮条件下肺气肿的恶化机制以及异常T细胞免疫的参与，我们将创建低睾酮和PPE诱导的肺气肿小鼠模型，并通过给予抗- CD3 抗体采用组合去除方法进行。给予抗CD3抗体后，小鼠外周血中的T细胞数量几乎被消除。此外，在 PPE 诱导的肺气肿模型小鼠中，与抗 CD3 抗体给药相关的外周血 T 细胞的消耗显着抑制了睾酮水平的下降、肺气肿的增加以及 T 细胞向肺部的浸润。