新たに発見したフラバノン誘導体によるガン特異的な細胞老化誘導機構の解明

新发现的黄烷酮衍生物阐明癌症特异性细胞衰老诱导机制

基本信息

批准号：
22K06661
负责人：
河本正次
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Hiroshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06661/
关键词：
フラボノイド細胞老化がん

项目摘要

ガンの克服は人類共有の願いであるが、現行の抗ガン剤や分子標的薬剤には依然として副作用と治療抵抗性の問題があるほか、昨今話題の免疫療法もまだまだ黎明期にあり普及には時間を要する。このような中、早期のガン細胞だけを消去できる次世代型抗ガン剤の登場も求められている。研究代表者はこれまでに漢方由来の新規フラバノン誘導体がガン特異的に細胞老化を誘導しうることを見出した。本研究では、このフラバノン誘導体によるガン特異的な細胞老化誘導現象の分子機構を解明するとともに、当該知見をガンの選択的除去剤の創製へと応用展開することを目的としている。2022年度では本フラバノン誘導体がp53ガン抑制遺伝子を介してガン細胞の細胞老化を誘導する一方、正常細胞に対して本分子は当該p53の活性化を全く誘導しないことを見出した。また同フラバノンの刺激に伴い発現変動する分子群のトランスクリプトーム解析を実施したところ、本分子により活性化される主要な標的転写因子がp53であることが裏付けられた。更にPhos-tagイムノブロット解析を基調としたフラバノン刺激に伴うp53のリン酸化ステータスを追跡評価する実験系、ならびにガン細胞のsenolysisをin vitroで評価する独自の機能検定系についても構築した。

战胜癌症是全人类的共同愿望，但目前的抗癌药物和分子靶向药物仍存在副作用和耐药性等问题，而时下热门话题的免疫治疗仍处于起步阶段，它需要时间才能广泛传播。在这种情况下，需要出现只能消除早期癌细胞的下一代抗癌药物。主要研究人员此前发现，一种源自中药的新型黄烷酮衍生物可以以癌症特异性方式诱导细胞衰老。本研究的目的是阐明黄烷酮衍生物诱导癌症特异性细胞衰老的分子机制，并将这些知识应用于创建选择性癌症去除剂。 2022 年，我们发现虽然这种黄烷酮衍生物通过 p53 肿瘤抑制基因在癌细胞中诱导细胞衰老，但该分子在正常细胞中根本不诱导 p53 的激活。此外，对一组在相同黄烷酮刺激下表达发生变化的分子进行转录组分析，证实p53是该分子激活的主要靶转录因子。此外，我们构建了一个基于 Phos-tag 免疫印迹分析的实验系统，用于跟踪和评估黄烷酮刺激引起的 p53 磷酸化状态，以及一个独特的功能测定系统，用于评估体外癌细胞的衰老作用。