独自PTSDモデル動物を基盤とした新規治療薬と発症予測バイオマーカーの開発

基于独特的动物模型动物开发用于预测 PTSD 发作的新治疗剂和生物标志物

基本信息

批准号：
22K06655
负责人：
間宮隆吉
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Meijo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2026-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

初年度は、独自に開発してきた心的外傷後ストレス障害（PTSD）モデルマウスについて、病態を神経科学的に解析し、新規候補化合物の薬効評価を開始した。雌性前脳特異的コレシストキニン２受容体過剰発現マウス（４週齢）に対し、コミュニケーションボックス法を用いて、心理的ストレスをトラウマとして負荷した。その後ホームケージに戻し、３週間通常飼育した。７週齢時から主に認知機能を行動学的に評価したところ、恐怖条件付け試験で観察されるすくみ行動（freezing behaviors）が強く、PTSD様症状が認められた。８週齢時からセロトニン再取り込み阻害薬のパロキセチンを４週間経口投与すると、この症状が緩解されたが、溶媒投与群ではすくみ行動の亢進が持続していた。また、トラウマを負荷する前の海馬体積をMRI画像により比較検討したところ、両群間で差は認められなかったが、８週齢でPTSD様症状を示したマウスの海馬の体積は、正常（野生型）マウスと比べ減少していた。また、セロトニン受容体関連化合物に加え、カンナビノイド受容体関連化合物の作用についても検討を開始した。また、本研究に付随した成果について、特許申請を行うことができた。一方、予備実験ではあるが、認知症モデルマウスで前脳のコレシストキニン量が正常マウスと比べて、減少している傾向を見出した。次年度は、本試験として進めるとともに、前脳コレシストキニンが、記憶機能（レベル）の指標となりうるか解析し、PTSDや認知症のバイオマーカーとしての可能性を評価したい。

在第一年，我们神经科学分析了我们已经开发深入发展的小鼠的病理，并开始评估新候选化合物的功效。使用通讯盒方法将女性前脑特异性胆囊动蛋白2受体过表达小鼠（4周大）作为心理压力作为创伤。然后，他们被送回他们的家笼，通常要持续三个星期。当认知功能主要在7周大时评估认知功能时，在恐惧调节测试中观察到的冻结行为很强，并且观察到PTSD样症状。当5-羟色胺再摄取抑制剂（从8周龄开始）paroxetine（一种5-羟色胺再摄取抑制剂）帕罗西汀（Paroxetine）的刺激行为持续增加4周时，这种情况就缓解了这种情况。此外，当将创伤前的海马体积与MRI图像进行比较时，两组之间未观察到差异，但是与正常（野生型）小鼠相比，在8周大的情况下显示出8周龄的PTSD样症状的小鼠海马体积。除了血清素受体相关化合物外，大麻素受体相关化合物的作用也开始了。此外，为与这项研究相关的结果进行了专利申请。另一方面，尽管在初步实验中，我们发现与正常小鼠相比，痴呆模型前脑中前脑中的胆囊动蛋白量减少了。明年，我们将作为主要测试进行，我们将分析前脑胆囊动蛋白是否可以成为记忆功能（水平）的指标，并评估其作为PTSD和痴呆症的生物标志物的潜力。