多剤耐性菌のMATE型多剤排出ポンプを選択的に阻害するリード化合物の創出

创建选择性抑制多重耐药细菌的 MATE 型多药外排泵的先导化合物

• 批准号: 22K06514
• 负责人: 表 雅章
• 金额: $ 2.41万
• 依托单位: Setsunan University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06514/
• 关键词: MATE1; 多剤排出ポンプ; 阻害剤; シメチジン

抗菌薬が開発されても直ぐに薬剤耐性菌が出現してしまい、抗菌薬の治療効果が低下する負のサイクルが繰り返されてきた。これにより、現状、薬剤耐性菌による感染症問題は深刻化の一途をたどっている。さらに、新規抗菌薬の開発がボトルネックとなっていることも問題をより深刻化させる一因となっている。したがって、薬剤耐性菌に有効な新たな治療法の確立は、人類の解決すべき課題の一つである。本研究は、薬剤耐性の原因となる薬剤排出機構を不活性化させ、薬剤耐性により使用が困難となった抗菌薬の効力を復活させることに主眼を置く。細菌に発現するmulti-antimicrobial extrusion (MATE) 型輸送体は薬剤排出機構としての役割をもち、細菌細胞内に取り込まれたニューキノロン系抗菌薬やマクロライド系抗菌薬などの抗菌薬を細胞外に能動輸送するため、多剤耐性の獲得に関わっている。すなわち、細菌MATE型輸送体を阻害できれば、併用した抗菌薬は細菌の細胞内に蓄積されるため、一度耐性が生じた抗菌薬も、その効力を復活できる可能性がある。本研究では、細菌の多剤耐性獲得に寄与する細菌MATE型輸送体を選択的に阻害する新規化合物の創出を目指し、ヒット化合物を基軸とした合成展開および活性評価から、リード化合物の創出を行っている。これまでに、ヒット化合物のシメチジンを基本骨格とした誘導体群を多種合成し、化合物の活性評価を行った結果、構造中のハロゲン置換ベンゼンおよびリンカーのアルキル構造が、細菌選択的なMATE型輸送体阻害作用に決定的な影響を与えることが分かってきた。

即使抗菌药物研制成功后，耐药菌也很快出现，导致抗菌药物疗效下降的反复负循环。因此，目前由耐药菌引起的传染病问题变得越来越严重。此外，新抗菌药物开发的瓶颈也加剧了这一问题的恶化。因此，建立一种有效对抗耐药细菌的新治疗方法是人类必须解决的挑战之一。这项研究的重点是灭活导致耐药性的药物排泄机制，恢复因耐药性而变得难以使用的抗生素的功效。细菌中表达的多抗菌药物挤出（MATE）转运蛋白发挥药物排泄机制的作用，主动将细菌细胞内摄入的新型喹诺酮类抗生素、大环内酯类抗生素等抗生素转运至细胞外，并参与细胞外的获取。的多重耐药性。换句话说，如果能够抑制细菌MATE型转运蛋白，联合使用的抗菌药物就会在细菌细胞内积聚，或许有可能恢复曾经产生耐药性的抗菌药物的药效。在这项研究中，我们的目标是创建一种选择性抑制细菌 MATE 转运蛋白的新化合物，该转运蛋白有助于细菌获得多药耐药性，并通过基于命中化合物的合成开发和活性评估来创建先导化合物。目前，我们已经合成了以热门化合物西咪替丁为基本骨架的多种衍生物，并对化合物的活性进行了评价，结果发现结构中的卤素取代的苯以及连接基的烷基结构。作为细菌选择性MATE型转运蛋白，已发现这对抑制效果具有决定性作用。

项目成果

多剤耐性菌に有効な細菌選択的MATE型輸送体阻害剤の創生

创建有效对抗多重耐药细菌的细菌选择性 MATE 转运蛋白抑制剂

• 发表时间: 2022
• 作者: 新屋 進;河合健太郎;小林直木;軽尾友紀子;樽井 敦;佐藤和之;大塚正人;表 雅章
• 通讯作者: 表 雅章

細菌MATE型薬剤排出ポンプ阻害剤の探索合成と活性評価

细菌MATE型药物外排泵抑制剂的探索合成及活性评价

• 发表时间: 2023
• 作者: 新屋 進;河合健太郎;小林直木;軽尾友紀子;樽井 敦;佐藤和之;大塚正人;表 雅章
• 通讯作者: 表 雅章

Fluorophenylalkyl-substituted cyanoguanidine derivatives as bacteria-selective MATE transporter inhibitors for the treatment of antibiotic-resistant infections

氟苯烷基取代的氰基胍衍生物作为细菌选择性 MATE 转运蛋白抑制剂用于治疗抗生素耐药性感染

• DOI: 10.1016/j.bmc.2022.117042
• 发表时间: 2022
• 期刊: Bioorganic & Medicinal Chemistry
• 影响因子: 3.5
• 作者: Susumu Shinya;Kentaro Kawai;Naoki Kobayashi;Yukiko Karuo;Atsushi Tarui;Kazuyuki Sato;Masato Otsuka;Masaaki Omote
• 通讯作者: Masaaki Omote

多剤耐性菌に有効な細菌選択的MATE 型輸送体阻害剤（SS-322）の創生

创建有效对抗多重耐药细菌的细菌选择性 MATE 型转运蛋白抑制剂 (SS-322)

• 发表时间: 2022
• 作者: 新屋 進;河合健太郎;小林直木;軽尾友紀子;樽井 敦;佐藤和之;大塚正人;表 雅章
• 通讯作者: 表 雅章

細菌多剤排出輸送体MATE阻害化合物の探索合成と活性評価

细菌多药外排转运蛋白MATE抑制剂化合物的探索性合成及活性评价

• 发表时间: 2022
• 作者: 新屋 進;河合健太郎;小林直木;軽尾友紀子;樽井 敦;佐藤和之;大塚正人;表 雅章
• 通讯作者: 表 雅章