Structural optimization of vibsanins with scaffold diversity as protein kinase C activator

具有支架多样性的 vibsanins 作为蛋白激酶 C 激活剂的结构优化

• 批准号: 22K05464
• 负责人: 柳田 亮
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kagawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K05464/
• 关键词: プロテインキナーゼC; ビブサニン; 骨格多様性; 炎症; 発がんプロモーション

本研究では、ガマズミ属樹木サンゴジュに含まれるビブサニンA以外のビブサニン類ジテルペノイドの多様な骨格を利用して、新しいプロテインキナーゼC (PKC) 活性化剤を作り出すことを目的としている。本年度は「多環式ビブサニン類の合成と活性評価」を行った。サンゴジュに含まれるビブサニン類には、11員環のビブサニンAおよびB以外にも、7員環型、二環性、三環性など多様な多環式骨格を持つ類縁体が存在する。それらの多くがはサンゴジュに比較的多く含まれるビブサニンBから誘導可能である。そこで、サンゴジュ葉からビブサニンBを単離し、既知の反応条件を参考にして、ビブサニンC、ビブサニンD、アルドビブサニンB、5,10-di-epi-アルドビブサニンBへと誘導した。これらの化合物のPKCδ-C1Bドメインに対する結合能を評価したところ、ビブサニンDのみがわずかにPKC結合能を示した。次に、MOLT-4Fヒト白血病細胞株に対する増殖抑制活性を評価したところ、5,10-di-epi-アルドビブサニンDがアルドビブサニンBよりも有意に高い活性を示した。ビブサニンDおよびアルドビブサニンB、5,10-di-epi-アルドビブサニンBは5位および10位の縮環位置の立体化学が天然物として比較的多く存在するビブサニンCとは逆である。ビブサニンDの立体化学とアズレン骨格は、PKC活性化剤として知られているホルボールエステル類およびインゲノールエステルと共通する部分構造であるため、新規PKCリガンドのリード骨格となることが期待できる。

在这项研究中，我们的目标是利用荚莲属珊瑚中除 Bibusanin A 之外的 Bibusanin 二萜类化合物的不同骨架来创建新的蛋白激酶 C (PKC) 激活剂。今年，我们进行了“多环bibusanins的合成及活性评价”。除了具有 11 元环的美布沙宁 A 和 B 外，Sangoju 中发现的美布沙宁还包括具有各种多环骨架的类似物，例如七元环、双环和三环结构。其中许多可以源自珊瑚礁中相对丰富的bibusanin B。因此，从珊瑚礁叶中分离出美布沙宁B，并使用已知的反应条件作为参考，诱导产生美布沙宁C、美布沙宁D、醛双布沙宁B和5,10-二表-醛双布沙宁B。当评估这些化合物与PKCδ-C1B结构域的结合能力时，只有bibusanin D表现出轻微的PKC结合能力。接下来，当评估针对MOLT-4F人白血病细胞系的生长抑制活性时，5,10-二-表-醛比布沙宁D表现出明显高于醛比布沙宁B的活性。 Bibsanin D、aldobibusanin B 和 5,10-di-epi-aldobibusanin B 与 Bibusanin C 相比，在第 5 和 10 位环稠合位置具有相反的立体化学，作为天然产物相对丰富。 Bibusanin D 的立体化学和甘菊环骨架与佛波酯和巨大戟二萜醇酯（被称为 PKC 激活剂）共享部分结构，因此有望作为新 PKC 配体的先导骨架。

项目成果

Azulene型vibsanin誘導体の合成と生物活性評価

甘菊环型维桑宁衍生物的合成及生物活性评价

• 发表时间: 2023
• 作者: 和田智貴;柳田亮;花木祐輔;川浪康弘
• 通讯作者: 川浪康弘

Vibsanin AとプロテインキナーゼC C1ドメインとの結合様式の解析

Vibsanin A与蛋白激酶C C1结构域结合模式分析

• 发表时间: 2023
• 作者: 畠中聡之;柳田亮;大谷真緒;花木祐輔;佐藤正資;川浪康弘;入江一浩
• 通讯作者: 入江一浩