α-イミノエステル類縁体の極性転換反応を活用する含フッ素分子合成

利用α-亚氨基酯类似物的极性转换反应合成含氟分子

基本信息

批准号：
22K05111
负责人：
溝田功
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Mie University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

含フッ素アミノ酸およびそのペプチドは、創薬分野、超分子化学分野で最も有望な化合物の一つである。中でもペルフルオロアルキルα-アミノ酸は、化学的・熱的に安定であり、ペルフルオロアルキル基を変えることでその疎水性、嵩高さ、電荷分布などの特性も調整可能であることから、ペプチドに新たな性質を提供できると期待されている重要な分子である。しかしながら、その効率的合成法は不斉反応を含めて数少なく、ワンポットでアミノ基の置換形式を自在に操作する手法はまだ存在しない。本研究では、α-イミノエステルの極性転換反応に続く初のラジカル反応の開発と、それを土台とした様々な含フッ素α-四級アミノ酸合成、特に、電位依存性チャネル結合増強剤を指向するタンデム反応の確立を目指した。まず出発物質のα-イミノエステルへの極性転換反応により形成されるエノラートに対し、ペルフルオロアルキルラジカルを付加させることで四級含フッ素アミノエステルが得られると考えた。ラジカル源としてC4F9Iを5当量、370nmBlueLED照射下、反応させたところ、望みの生成物を痕跡量確認することができた。そこで、光源や反応溶媒、添加剤を検討し427nmLED、トルエン溶媒、Et3Bを用いた時に低収率ではあるが初めて単離することに成功した。さらに、中間体であるエノラートをTBSClによりシリルエノラートとすることで、目的の四級ペルフルオロアルキルアミノエステルの収率を向上させることにも成功した。一方、新たなラジカル反応として、エノラートに対し酸化剤としてDDQを反応させイミニウムとした後に、ラジカル試薬を反応させることでもラジカルカップリングが進行し、目的の四級アミノエステルを得ることにも成功した。現在更なる収率の向上およびこれらの手法を活用する含フッ素α-四級アミノ酸合成を達成すべく鋭意研究中である。

含氟氨基酸及其肽是药物发现和超分子化学领域最有前途的化合物之一。其中，全氟烷基α-氨基酸具有化学稳定性和热稳定性，并且可以通过改变全氟烷基来调节其疏水性、体积和电荷分布等性质，从而赋予其新的肽性能，是一种值得期待的重要分子。能够提供然而，有效的合成方法只有少数，包括不对称反应，并且仍然没有自由操纵氨基取代形式的一锅法。在本研究中，我们的目标是开发α-亚氨基酯极性转换反应后的第一个自由基反应，并在此基础上合成各种含氟α-季氨基酸，特别关注电压门控通道结合增强剂。目的是建立串联反应。首先，我们认为，通过将全氟烷基加成到起始原料α-亚氨基酯的极性转化反应形成的烯醇化物上，可以得到季含氟氨基酯。当我们与 5 当量的 C4F9I 作为自由基源在 370 nm 蓝色 LED 照射下反应时，我们能够确认痕量的所需产物。因此，我们研究了光源、反应溶剂和添加剂，并使用 427 nm LED、甲苯溶剂和 Et3B 首次成功分离，尽管产率较低。此外，通过使用TBSCl将中间体烯醇化物转化为甲硅烷基烯醇化物，他们成功地提高了所需全氟烷基氨基季酯的产率。另一方面，作为一种新的自由基反应，通过烯醇化物与作为氧化剂的DDQ反应生成亚胺，然后与自由基试剂反应，进行自由基偶联，并成功获得所需的季氨基酯。我们目前正在进行深入研究，以进一步提高产率并利用这些技术合成含氟α-季氨基酸。

项目成果

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专利数量（0）

Highly Stereoselective Synthesis of γ,δ-Unsaturated Quaternary α-Amino Esters via the Tandem N-Alkylation/Claisen Rearrangement of α-Imino Allylesters

通过 α-亚氨基烯丙酯的串联 N-烷基化/克莱森重排高度立体选择性合成 γ,δ-不饱和季 α-氨基酯

DOI：
10.1002/ajoc.202300063
发表时间：
2023
期刊：
Asian Journal of Organic Chemistry
影响因子：
2.7
作者：
Isao Mizota;Toshikazu Fukaya;Yumi Miwa;Yoshinari Kobayashi;Tomoki Ejima;Mizuki Yamaguchi;Makoto Shimizu
通讯作者：
Makoto Shimizu

Umpolung reaction to imino nitrogen and its development into nitrogen-containing compounds

亚氨基氮的Umpolung反应及其发展为含氮化合物

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Isao Mizota;Toshikazu Fukaya;Yumi Miwa;Yoshinari Kobayashi;Tomoki Ejima;Mizuki Yamaguchi;Makoto Shimizu;Isao Mizota
通讯作者：
Isao Mizota

Development of Radical Reactions Utilizing Umpolung Reaction of α-Iminoesters

利用 α-亚氨基酯的 Umpolung 反应开发自由基反应