RNA修飾による薬物代謝酵素発現制御

通过RNA修饰调节药物代谢酶的表达

基本信息

批准号：
20K07013
负责人：
中野正隆
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-11-15 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20K07013/
关键词：
薬物代謝転写後修飾 m6A修飾転写後制御 RNA修飾

项目摘要

医薬品による薬効や副作用の個人差は、医薬品成分の血中濃度や反応性代謝物生成など、薬物動態の違いに起因する場合が多い。特に、肝臓に発現するシトクロムP450 (P450, CYP) やUDP-グルクロン酸転移酵素 (UGT)、加水分解酵素などの薬物代謝酵素の活性や発現量の差が薬物動態に与える影響が大きいことが知られている。薬物代謝酵素の発現制御に関して、従来の研究では転写制御に焦点が当てられてきた。しかし、P450分子種の中には複数の個人肝検体におけるmRNAとタンパク質発現量の間に相関が認められないものもあり、転写後調節もまた重要な発現制御機構と考えられるが、薬物動態制御におけるその機能的意義は十分に解明されていない。本研究では、RNA上において頻繁に認められる塩基修飾であるアデノシン6位メチル化 (m6A修飾) が、ヒト肝におけるP450の発現の個人差にどの程度寄与しているか明らかにすることを目的とした。ヒト肝由来細胞において、m6A修飾関連酵素をノックダウンすることでヒトにおける主要薬物代謝酵素であるCYP1A1、CYP2B6、CES2の発現変動が認められた。またCES2は薬物代謝に加えて脂質代謝も担うことが知られており、m6A修飾により肝脂質蓄積が促進されることが示された。以上の結果より、m6A修飾がこれらの薬物代謝酵素の発現を負に制御することが示され、ヒトにおける薬物代謝能の個人差をもたらす新たな要因としてm6A修飾の重要性を初めて明らかにすることが出来た。

药物疗效和药物副作用的个体差异通常归因于药代动力学的差异，例如药物成分的血液浓度和反应性代谢产物的产生。特别是，众所周知，药物代谢酶的活性和表达水平差异（例如在肝脏中表达的细胞色素P450（P450，CYP））（例如UDP-葡萄糖醛酸醛酸酯转移酶（UGT））和水解酶对药代动力学的影响很大。先前的研究集中在转录调节有关药物代谢酶表达的调节。然而，一些P450分子物种在多个单个肝样品中没有显示mRNA和蛋白质表达水平之间的相关性，尽管后期后调节也被认为是表达控制的重要机制，但其在药代动力学控制中的功能意义尚未完全理解。这项研究旨在阐明腺苷位置6甲基化（M6A修饰）是RNA中经常观察到的碱基修饰的程度，有助于人肝脏中P450表达的个体差异。在人肝脏衍生的细胞中，通过击倒与M6A修饰相关的酶，观察到了主要药物代谢酶，CYP1A1，CYP2B6和CES2的表达变化。除了药物代谢外，CES2还被众所周知脂质代谢是原因，并且已经表明M6A修饰可促进肝脂质积累。以上结果表明，M6A修饰对这些药物代谢酶的表达进行负调节，并且首次可以阐明M6A修饰是导致人类药物代谢潜力个体差异的新因素的重要性。