Gut-renal axis: microbiota and chronic kidney disease

肠肾轴：微生物群和慢性肾脏疾病

• 批准号: 18K08198
• 负责人: 三島 英換
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-11-15 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18K08198/
• 关键词: 腸内細菌叢; 慢性腎臓病; 尿毒素; フェロトーシス; 酸化ストレス; 腸腎連関; キサンチンオキシダーゼ; Th17; プリン体代謝; 高尿酸血症; 慢性腎不全; 炎症; メタボローム; 急性腎障害; インドキシル硫酸; パラクレシル硫酸

腸内細菌叢の変化は腎臓病の病態に関与すること知られている。我々は以前に腸内細菌叢が消失した無菌マウスではアデニン誘発性腎不全の病態がより重症化することを報告しているがその機序は不明であった。この機序を明らかにするため本研究では腸内細菌叢が担う生体内プリン代謝および免疫応答それらの腎障害への影響を検討した。無菌マウスではプリン体代謝酵素であり、アデニンから腎毒性物質2,8-DHAへの変換も担うキサンチンオキシダーゼ（XDH）の発現が上昇していることを見出した。また無菌マウスは通常マウスと比較してプリン体最終代謝物である尿中アラントインの増加に加え糞便中のプリン代謝物に大きな変化が生じていた。以上から、無菌環境による腸内細菌の消失はプリン代謝酵素の発現増加を介してアデニンから腎毒性物質2,8,DHAへの変換を促進し、その結果アデニン腎障害の病態を悪化することを明らかにした。本知見はプリン体代謝制御における腸内細菌の新たな関与機序を明らかにしたものである。また腸内細菌叢の有無が腎不全病態時の炎症応答における影響を検討した。炎症性サイトカインのアレイ解析を行った結果、腸内細菌叢を生来欠失した無菌マウスでは、炎症性サイトカインの内Th17の腎臓内発現が消失しており、本来腎不全時にみとめるTh17の腎内発現の増加も認めなかった。Th17の発現および誘導には腸内細菌叢刺激が関与することが知られているため、腸内細菌叢の有無が炎症時の全身応答にも影響を与えていることを明らかにした。

已知肠道菌群的变化与肾脏疾病的病理有关。我们先前报道说，腺嘌呤诱导的肾衰竭病理在无菌小鼠中更为严重，肠道菌群消失，但其机制尚不清楚。为了阐明这种机制，这项研究检查了体内嘌呤代谢和免疫反应对肾脏损害的影响，这些损害负责肠道菌群。已经发现，在无菌小鼠中升高了黄嘌呤氧化酶（XDH），一种嘌呤代谢酶，也负责腺嘌呤向肾毒性物质的转化为2,8-DHA。此外，与正常小鼠相比，无菌小鼠在粪便中表现出明显的变化，以及尿藻素（尿藻素）的增加，这是嘌呤的最终代谢产物。从上面的角度来看，由于无菌环境引起的肠道细菌消失促进腺嘌呤转化为肾毒性物质2、8和DHA，通过增加嘌呤代谢酶的表达增加，从而导致腺嘌呤肾脏损伤的病理恶化。这一发现揭示了肠道细菌参与调节嘌呤代谢的新机制。我们还研究了在肾衰竭病理过程中存在或不存在肠菌群对炎症反应的影响。炎症细胞因子的阵列分析表明，在肠道菌群本质上的无菌小鼠中，丢失了Th17的炎性细胞因子的肾内表达，而最初在肾衰竭期间观察到的Th17的内部表达没有增加。由于众所周知，肠道菌群刺激与Th17的表达和诱导有关，因此我们透露，肠道菌群的存在或不存在也会影响炎症过程中的全身反应。

项目成果

スクリーニングの腎動脈エコーでは当初見逃された線維筋性異形成による腎血管性高血 圧の1例: 腎動脈遠位部までの評価の重要性

一例最初因肾动脉超声心动图筛查而漏诊的纤维肌性发育不良导致的肾血管性高血压病例：评估远端肾动脉的重要性

• 发表时间: 2018
• 作者: 三木未佳;三島英換;鈴木健弘;阿部高明;伊藤貞嘉
• 通讯作者: 伊藤貞嘉

腸内細菌叢の欠落はXDH発現亢進を介してアデニン誘発腎障害を悪化させる

肠道微生物群缺乏通过 XDH 表达增加加剧腺嘌呤诱导的肾损伤

• 发表时间: 2020
• 作者: Mishima Eikan;Fukuda Shinji;Kanemitsu Yoshitomi;Saigusa Daisuke;Mukawa Chikahisa;Asaji Kei;Matsumoto Yotaro;Tsukamoto Hiroki;Tachikawa Tatsuki;Tsukimi Tomoya;Fukuda Noriko N;Ito Sadayoshi;Soga Tomoyoshi;Tomioka Yoshihisa;Abe Takaaki;Eikan Mishima;三島英換;三島英換
• 通讯作者: 三島英換

脂質ペルオキシラジカルを標的としたフェロトーシス抑制薬の同定と急性腎障害抑制効果の検討

靶向脂质过氧自由基的铁死亡抑制剂的鉴定及其抑制急性肾损伤的作用研究

• 发表时间: 2019
• 作者: Mishima Eikan;Fukuda Shinji;Kanemitsu Yoshitomi;Saigusa Daisuke;Mukawa Chikahisa;Asaji Kei;Matsumoto Yotaro;Tsukamoto Hiroki;Tachikawa Tatsuki;Tsukimi Tomoya;Fukuda Noriko N;Ito Sadayoshi;Soga Tomoyoshi;Tomioka Yoshihisa;Abe Takaaki;Eikan Mishima;三島英換;三島英換;三島英換 阿部高明
• 通讯作者: 三島英換 阿部高明

HPRT-related hyperuricemia with a novel p.V35M mutation in HPRT1 presenting familial juvenile gout.

HPRT 相关的高尿酸血症，HPRT1 中出现新的 p.V35M 突变，表现为家族性青少年痛风。

• DOI: 10.1007/s13730-020-00459-9
• 发表时间: 2020
• 期刊: CEN Case Rep
• 影响因子: 1
• 作者: Mishima E;Mori T;Nakajima Y;Toyohara T;Kikuchi K;Oikawa Y;Matsuhashi T;Maeda Y;Suzuki T;Kudo M;Ito S;Sohara E;Uchida S;Abe T.
• 通讯作者: Abe T.

動脈瘤破裂に対してコイル塞栓術を施行した家族性Acro-Renal syndromeの１例

家族性肢端肾综合征一例因动脉瘤破裂而进行弹簧圈栓塞治疗。

• 发表时间: 2018
• 作者: 三島英換;鈴木健弘;竹内陽一;阿部高明;伊藤貞嘉;三島英換 伊藤貞嘉;岩崎智行 三島英換 鈴木健弘 清治和将 高瀬圭 阿部高明 伊藤貞嘉;岡佑典 三島英換 鈴木健弘 清治和将 高瀬圭 阿部高明 伊藤貞嘉
• 通讯作者: 岡佑典 三島英換 鈴木健弘 清治和将 高瀬圭 阿部高明 伊藤貞嘉