Lipid radicals in regulation of ferroptosis

脂质自由基对铁死亡的调节

• 批准号: 20KK0363
• 负责人: 三島 英換
• 金额: $ 8.99万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (A))
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021 至 2023
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20KK0363/
• 关键词: 細胞死; フェロトーシス; 脂質ラジカル; 過酸化脂質; 酸化ストレス; 急性腎障害; アポトーシス; ビタミンK; 脂質酸化; 虚血再灌流障害

鉄介在性脂質酸化依存性細胞死であるフェロトーシスの生体内における制御機構および制御法の開発、各種病態への寄与について研究を行った。フェロトーシスの内在性制御代謝物の探索を行い、ビタミンKが強力にフェロトーシスを抑制することを培養細胞を用いたスクリーニング系から見出した。ビタミンKのなかでもビタミンK2の一種であるメナキノン4がもっとも低濃度からフェロトーシスを抑制する効果を認めた。さらに、in vivoにおいてもフェロトーシスモデルである、肝細胞特異的Gpx4ノックアウトマウスまたは腎臓および肝臓の虚血再灌流モデルに対してメナキノン４の投与がフェロトーシスを抑制し、臓器障害を軽減させることを認めた。機序としては、通常の存在様式である酸化型のビタミンKには脂質ラジカルに対する抗酸化能は認めないが、還元型ビタミンKが脂質ラジカルスカベンジャーとして作用することを明らかにした。さらに、これまでCoenzyme Q10の還元酵素として知られていたFSP1がフェロトーシスの抑制作用に必要なビタミンKの還元酵素であることを同定した。さらに、FSP1によるビタミンKの還元は、ビタミンK本来の作用である血液凝固作用に必要な従来型のビタミンKサイクルにおけるこれまで未同定であったワルファリン非依存性のビタミンK還元酵素であることも同定した。本成果は、1)ビタミンKのフェロトーシス抑制作用を明らかにしたとともに2)ワルファリン中毒時にビタミンKが解毒薬となる作用機序を明らかにしたものである(Mishima et al. Nature 2022)。

我们对铁死亡（铁介导的脂质氧化依赖性细胞死亡）的体内控制机制和控制方法及其对各种病理状况的贡献进行了研究。我们寻找铁死亡的内源性调节代谢物，并通过使用培养细胞的筛选系统发现维生素 K 强烈抑制铁死亡。在维生素 K 中，甲萘醌 4（维生素 K2 的一种）被发现即使在最低浓度下也能有效抑制铁死亡。此外，在体内，对肝细胞特异性 Gpx4 敲除小鼠或肾脏和肝脏缺血再灌注模型（铁死亡模型）施用甲萘醌 4 可以抑制铁死亡并减少器官损伤。至于其机制，研究表明，氧化形式的维生素K（正常存在形式）对脂质自由基没有抗氧化能力，但还原形式的维生素K则充当脂质自由基清除剂。此外，我们还发现FSP1（以前被称为辅酶Q10的还原酶）是抑制铁死亡所需的维生素K还原酶。此外，FSP1对维生素K的还原可能是一种先前未鉴定的、凝血所需的常规维生素K循环中不依赖于华法林的维生素K还原酶，这是维生素K的原始功能。这一结果 1) 阐明了维生素 K 的铁死亡抑制作用，2) 阐明了维生素 K 作为华法林中毒解毒剂的作用机制（Mishima et al. Nature 2022）。

项目成果

フェロトーシス抑制剤

铁死亡抑制剂

• 发表时间: 2022

東北大学プレスリリース

东北大学新闻稿

コロナ下でのドイツ留学とフェロトーシス研究

冠状病毒大流行下的德国留学和铁死亡研究

• 发表时间: 2022
• 作者: Kawajiri A;Ishii M;Li J;Yang Z;Sato K;Tayama S;Okuyama Y;Harigae H;Ishii N;Kawabe T.;三島英換
• 通讯作者: 三島英換

脂質酸化細胞死を抑制するビタミンKとその還元酵素の発見

发现维生素 K 及其还原酶可抑制脂质氧化细胞死亡

• 发表时间: 2023
• 期刊: B＆I
• 作者: Singh;AK.;Onodera;A.;Lopez-Moyado;IF.;Sepulveda;H.;Angel;JC.;Rao;A.;伊藤隼哉 三島英換 仲川清隆
• 通讯作者: 伊藤隼哉 三島英換 仲川清隆

慢性大動脈解離の偽腔閉塞化による腎動脈狭窄に対してPTRAを施行し腎虚血の改善をDW-MRIで評価しえた1例

因慢性主动脉夹层假腔闭塞导致肾动脉狭窄而进行 PTRA 的病例，通过 DW-MRI 评价肾缺血的改善情况。

• 发表时间: 2021
• 作者: 平田 祐介，山田 侑杜，井上 綾;蘆田 諒;野口 拓也，松沢 厚;平野羊嗣;河部 剛史;三島英換;三島英換
• 通讯作者: 三島英換