NAFLDモデルに対するCYP1A誘導物質及び代謝性疾患治療薬の複合曝露影響

CYP1A诱导剂与代谢性疾病治疗联合暴露对NAFLD模型的影响

基本信息

批准号：
22K10516
负责人：
杠智博
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Setsunan University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

非アルコール性脂肪肝疾患 (NAFLD) の罹患者数は世界中で約25%に上るものの、日米欧で承認された治療薬はまだなく、合併する代謝性疾患に対する薬物、食事及び運動療法を行っているのが現状である。一方、NAFLDの発症及び増悪に生活環境中の化学物質 (生活関連物質) の曝露が関与することが報告されている。従来、生活関連物質の生体毒性は単一の物質ごとに評価されてきた。しかし、環境化学物質、食品添加物、医薬品等、日々多様な化学物質に曝露される現代においては、それらが生体内で作用しあい、相加・相乗的に毒性を増大することが考えられる。本研究課題では、酸化ストレスの誘導等の様々な生体反応に関与するCYP1Aに着目し、複数の生活関連物質の複合曝露がCYP1A誘導作用、及びNAFLDにおける酸化ストレス、炎症、脂肪蓄積並びに線維化等に及ぼす影響を明らかにすることを目的とした。令和4年度は、CYP1A誘導作用を有する生活関連物質としてベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤 (BUVSs) とNAFLDの治療薬候補とされているPPARα活性化剤について検討した。ラット肝癌細胞株H-4-II-Eを用いて数種類のBUVSsのCYP1A誘導作用を評価した結果、いずれの物質もコントロールと比較してCYP1A1遺伝子発現量を増加させ、ROS活性を増大させた。次に、BUVSsとPPARα活性化剤を同時曝露させ同様の検討を行った結果、CYP1A1遺伝子発現量及びROS活性は単一曝露と比較して相乗的に増大した。しかし、CYP1A1遺伝子発現量の変動と比較してROS活性の変動は小さく、CYP1AがROS活性に及ぼす影響は限定的であると推察された。以上より、日常的に曝露しうる生活関連物質の複合曝露がCYP1A及びROS活性を変動させ、生体毒性影響を現す可能性が示唆された。

尽管非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）的数量约为全球25％，但在日本，美国，欧洲和药物，饮食，饮食和运动疗法均未批准用于合并的代谢疾病。另一方面，据报道，在NAFLD发作和加剧的生活环境（生命相关物质）中，化学物质（与生命相关的物质）暴露于NAFLD中。以前，已经评估了一种物质的生物相关物质的生物学毒性。但是，在现代，当它们接触到各种化学物质（例如环境化学物质，食物添加剂和药物）时，它们可能会在活体中起作用并增加毒性，此外以及协同作用。在这项研究中，专注于参与各种生物学反应的CYP1A，例如氧化应激的指导，多种生活方式相关物质的复杂暴露引起的CYP1A诱导以及氧化应激，炎症，脂肪积累，纤维化纤维化，纤维化，等等。 NAFLD。在第四会计年度中，对基于苯并核的紫外线吸收剂（BUVSS）和PPARα激活剂进行了研究，这是NAFLD的治疗方法，作为使用CYP1A指南的生活相关物质。通过使用大鼠肝癌细胞共享H-4-II-E的几种类型的BUVS的CYP1A诱导效应，所有物质与对照相比增加了CYP1A1基因表达的量，从而增加了ROS活性。接下来，由于BUVSS和PPARα激活剂的同时暴露和类似的检查，与单个暴露相比，CYP1A1基因表达和ROS活性有协同增加。但是，假定ROS活性波动小于CYP1A1基因表达中的波动，并且CYP1A对ROS活性的影响受到限制。结果，建议每天可能暴露的生活方式相关物质的复杂暴露可能会波动CYP1A和ROS活性，这可能具有生物毒性。