新生児期の栄養環境のエピゲノム記憶と成人期における疾患感受性の分子機構の解明

阐明新生儿期营养环境的表观基因组记忆和成年期疾病易感性的分子机制

基本信息

批准号：
22659174
负责人：
小川佳宏
金额：
$ 1.92万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

多くの疫学調査により、胎生期の栄養環境が成人期に発症する肥満や生活習慣病に関連する可能性が指摘されている(Developmental Origins of Health and Disease ; DOHaD)。一方、胎生期のみならず個体の成長が著しい新生児期も全身臓器の可塑性が高い時期であり、新生児期の栄養環境が成人期の肥満や生活習慣病の疾患感受性に影響を与える可能性がある。本研究は、従来知見のなかった新生児期の肝臓におけるde novo脂肪合成のエピジェネティクス制御の分子機構の解明を目指す新しい試みである。本研究で我々は、種々の栄養状態において雄性C57BL6マウスの肝臓における脂肪合成遺伝子のDNAメチル化状態を検討したところ、肝脂肪合成の律速酵素グリセロール3リン酸アシル基転移酵素(GPAT)遺伝子プロモーターにおけるDNAメチル化の程度が遺伝子発現と逆相関することが判明した。DNAメチル化の変化はGPAT遺伝子プロモーターに特異的であり、他の脂肪合成遺伝子には認められなかった。さらに培養細胞を用いた検討により、DNAメチル化によりGPAT遺伝子プロモーター転写活性が抑制されることが明らかになった。以上より、DNAメチル化によりGPAT遺伝子はエピジェネティクス制御を受けることが示唆された。また、DNAメチル化の網羅的解析法であるMIAMI法(Oncogene 25:3059-3064,2006)のセットアップを完了し、胎仔期～新生仔期～成獣期のマウスの肝臓におけるDNAメチル化状態を網羅的に解析している。本研究のさらなる発展により、好ましいメチル化状態の維持を育児用粉乳や妊婦用の栄養補助食品によってサポートする、新しい機能性食品分野が生まれることが期待される。

许多流行病学研究指出，胎儿时期的营养环境可能与成年后发生的肥胖和生活方式相关疾病有关（健康与疾病的发育起源；DOHaD）。另一方面，不仅是胚胎期，新生儿期也是个体快速生长的时期，是全身器官可塑性较高的时期，新生儿期的营养环境可能会影响肥胖和生活方式——成年后相关疾病的易感性。这项研究是阐明新生儿肝脏从头合成脂肪的表观遗传调控分子机制的新尝试，这一机制此前尚未被了解。本研究通过研究不同营养条件下雄性C57BL6小鼠肝脏中脂肪生成基因的DNA甲基化状态，发现肝脏脂肪合成的限速酶甘油3-磷酸酰基转移酶（GPAT）基因启动子被发现DNA甲基化程度与基因表达呈负相关。 DNA 甲基化的变化是 GPAT 基因启动子特有的，在其他脂肪生成基因中没有观察到。此外，使用培养细胞的研究表明，DNA 甲基化会抑制 GPAT 基因启动子转录活性。这些结果表明 GPAT 基因受到 DNA 甲基化的表观遗传调控。此外，我们还完成了MIAMI方法（Oncogene 25:3059-3064, 2006）的建立，这是一种全面的DNA甲基化分析方法，涵盖了小鼠肝脏从胎儿到新生儿到成年阶段的DNA甲基化状态。对此进行了详细分析。这项研究的进一步发展预计将创建一个新的功能食品领域，通过婴儿奶粉和孕妇营养补充剂来支持维持良好的甲基化状态。