ミトコンドリア病新規治療法の開発：イノシンとフェブキソスタットによるATP増強

线粒体疾病新疗法的开发：用肌苷和非布索坦增强 ATP

基本信息

批准号：
21K07807
负责人：
三牧正和
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Teikyo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

ミトコンドリア病は未だ根本的治療法が存在しない難病であるが、5000出生に1人程度が罹患する比較的患者数の多い先天代謝異常症である。その主病態は細胞内小器官であるミトコンドリアが担うATP産生障害にあるため、ATP産生を回復させることが治療上重要となる。我々は細胞質のプリンヌクレオチドのサルベージ経路に着目し、既存薬のイノシンとフェブキソスタットの同時投与でATP産生を増強する治療法開発を目指している。我々の研究室で行っている高速液体クロマトグラフィー (HPLC)を用いた細胞内のプリン体16種の濃度測定系を応用し、ヒト線維芽細胞や筋芽細胞を用いた測定系の最適化を行った。これにより、ミトコンドリア病患者由来細胞におけるATPを含むプリン体を網羅的に評価できるようになった。令和4年度は前年度に引き続きミトコンドリア関連遺伝子変異を有する患者由来の線維芽細胞、筋芽細胞を用いて、細胞内プリン体の濃度をHPLCで測定し、症例数を増やしている。これまでに呼吸鎖酵素の活性とATP産生能の低下が証明されている細胞でのATP量の低下傾向を認めている。さらに患者細胞に薬物を添加した際の、サルベージ回路に関わるプリンヌクレオチドの動態を評価した。mtDNA変異を有する患者由来の培養細胞について解析し、複数の細胞株においてプリン代謝動態や細胞内ATP量が変化している一方で、呼吸鎖酵素活性には大きな変化がみられていないことが観察された。障害された呼吸鎖を介さずにATP量を増加させる治療法につながる可能性があると考え、令和5年度には細胞の増殖率や生残率等を評価し、薬剤の細胞に対する効果を検証する予定である。

线粒体疾病是一种顽固性的疾病，没有基本治疗，但相对较大的患者在5000只分娩中大约有一个人。由于主要状况是ATP生产障碍，该障碍是导致细胞内器官的线粒体，因此对于恢复ATP产生的治疗非常重要。我们专注于细胞质Pinsolotide的讽刺途径，并旨在开发一种治疗方法，通过同时给予现有药物肌球蛋白和Febkisostat来增强ATP的产生。使用在我们的实验室中进行的高速液相色谱（HPLC），我们在细胞中应用16个布丁浓度系统，以使用人的成纤维细胞和肌肉芽来优化测量系统。结果，可以全面评估线粒体疾病衍生细胞中含有ATP的布丁体。在第四会计年度，使用HPLC测量了用HPLC测量的病例数，该病例使用HPLC的细胞内布丁体的浓度，使用了上一年中线粒体相关基因突变患者的成纤维细胞和肌肉芽。到目前为止，已经确认了呼吸链酶的活性和ATP生产率降低的细胞中ATP量。此外，当将药物添加到患者细胞中时，评估了Pinsarvage电路的动力学。分析源自MTDNA突变患者的培养细胞，虽然布丁代谢和细胞ATP量在多个细胞库存中发生了变化，但呼吸链酶活性却没有显着改变。我们认为，这可能会导致通过无序的呼吸链增加ATP的量，并评估第五五分之一的细胞生长和残留比，并对药物的细胞产生影响。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

臨床遺伝専門医テキスト3 小児領域

临床遗传学家文本 3 儿科领域

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
柳茂;三牧正和;三牧正和（臨床遺伝専門医制度委員会）
通讯作者：
三牧正和（臨床遺伝専門医制度委員会）

ミトコンドリア　疾患治療の新時代（実験医学）

线粒体疾病治疗的新时代（实验医学）

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
柳茂;三牧正和
通讯作者：
三牧正和

Pharmacokinetics of CuGTSM, a Novel Drug Candidate, in a Mouse Model of Menkes Disease.

新候选药物 CuGTSM 在门克斯病小鼠模型中的药代动力学。

DOI：
10.1007/s11095-021-03090-0
发表时间：
2021
期刊：
Pharm Res.
影响因子：
0
作者：
Yamagishi Y;Kudo T;Oyumi M;Sakamoto Y;Takahashi K;Akashi T;Kobayashi S;Kawakami T;Goda H;Sato Y;Mimaki M;Kodama H;Munakata M;Makino K;Takahashi H;Fukami T;Ito K.
通讯作者：
Ito K.

Biallelic variants in LIG3 cause a novel mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy