ファーマコロジカルシャペロンの概念に基づく新規BSEPリガンドの創製研究
基于药理伴侣概念的新型BSEP配体创建研究
基本信息
- 批准号:11J10912
- 负责人:
- 金额:$ 0.83万
- 依托单位:
- 依托单位国家:日本
- 项目类别:Grant-in-Aid for JSPS Fellows
- 财政年份:2011
- 资助国家:日本
- 起止时间:2011 至 2012
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
2012年4月23日から2013年3月9までの間、日本学術振興会特別研究員として、米国ウィスコンシン大学マディソン校化学科Samuel H.Gellman教授の下、研究活動を行った。特別研究員の採択課題である「ファーマコロジカルシャペロンの概念を基盤とした新規BSEPリガンドの創製研究」では変異型BSEPの機能を向上させる化合物の創製に成功したが、その作用機序解析は不明であった。Gellman研究室では種々のアミノ酸を用いたペプチドの合成とその応用研究を行っており、中でも、膜タンパク質の化学的合成とその結晶化に関する研究が盛んに行われている。そこで、膜タンパク質BSEPの構造決定を同様に行うことができれば、見いだした化合物の作用機序解析に有用であると考え、渡航しペプチド合成研究を行った。しかし、当初予定していた、BSEPの膜貫通部位の合成は行うことが出来なかった。その代わりとして、βアミノ酸を有するペプチド型タンパク質タンパク質相互作用阻害剤の創製を行った。具体的には1型糖尿病治療薬を指向したTCR-pMHC複合体形成阻害剤の創製、α/β型VEGFR活性化ペプチドの創製研究、脂溶性moiety結合型新規抗HIV peptideの創製や広域な抗ウィルス活性を示すVIQK【ペプチドのα/β誘導体の創製等の研究を行った。本研究結果は、現在投稿準備中である。また、ペプチド合成技術の取得、合成ペプチドあるいはタンパク質の結晶化に関する知見を得ることが出来たと考えている。今後これらの知見を活かし、BSEPの構造決定に貢献できると考えている。
2012年4月23日至2013年3月9日,我作为日本学术振兴会研究员,在美国威斯康星大学麦迪逊分校化学系Samuel H. Gellman教授的指导下进行研究。在特别研究员选定的项目“基于药理伴侣概念的新型BSEP配体的创建研究”中,我们成功地创建了一种改善突变BSEP功能的化合物,但作用机制仍不清楚塔。盖尔曼实验室利用各种氨基酸进行肽合成及其应用研究,特别是膜蛋白的化学合成及其结晶的研究正在积极进行。因此,我想,如果我能同样确定膜蛋白BSEP的结构,对于分析我发现的化合物的作用机制将很有用,所以我去了日本,进行了肽合成的研究。然而,不可能按照原计划合成 BSEP 的跨膜位点。作为替代方案,我们创建了一种含有 β-氨基酸的肽型蛋白质-蛋白质相互作用抑制剂。具体来说,我们正在开发用于1型糖尿病治疗的TCR-pMHC复合物形成抑制剂,研究α/β型VEGFR激活肽的创建,创建新型亲脂性部分结合的抗HIV肽以及广谱抗HIV我们对具有病毒活性的 VIQK 肽的 α/β 衍生物的创建进行了研究。目前正在准备提交这项研究的结果。我们还相信,我们能够获得肽合成技术并获得有关合成肽或蛋白质结晶的知识。我们相信,我们可以利用这些知识,为未来确定 BSEP 的结构做出贡献。
项目成果
期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Discovery and structural development of small molecules that enhance transport activity of bile salt export pump mutant associated with progressive familial intrahepatic cholestasis type 2
增强与进行性家族性肝内胆汁淤积 2 型相关的胆汁盐输出泵突变体转运活性的小分子的发现和结构开发
- DOI:10.1016/j.bmc.2012.03.016
- 发表时间:2012
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:Misawa T.
- 通讯作者:Misawa T.
PFIC2の原因となる変異型BSEPの機能を修正する新規小分子の発見と構造展開
一种新型小分子的发现和结构开发,该小分子可以改变导致 PFIC2 的突变 BSEP 的功能
- DOI:
- 发表时间:2012
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:三澤隆史
- 通讯作者:三澤隆史
Structural development study of a novel pharmacological chaperon for folding-defective bile salts export pump mutants responsible for PFIC2
负责 PFIC2 的折叠缺陷胆汁盐输出泵突变体的新型药理学伴侣的结构开发研究
- DOI:
- 发表时间:2011
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:Misawa T.
- 通讯作者:Misawa T.
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