網羅的な変動蛋白質解析による、難治性乳がんＴＮＢＣの薬効予測バイオマーカーの同定

通过综合可变蛋白分析鉴定预测难治性乳腺癌 TNBC 药物疗效的生物标志物

基本信息

批准号：
18J21507
负责人：
芳賀優弥
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-25 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、乳がんの中でも唯一有用な標的分子が見出されていないサブタイプであるトリプルネガティブ乳がん（TNBC）において、治療反応性と変動因子の網羅的解析を通じてTNBCにおける個別化医療の実現に向けた薬効予測バイオマーカーの確立を目指し、研究を推進している。当該年度は、昨年度に見出したAktおよび下流分子であるmTORの阻害がダサチニブ抵抗性を克服し得るという知見について、ダサチニブを高濃度かつ短期間曝露によって作成した抵抗性細胞モデル（MDA-MB-231T）を用いてその妥当性評価を実施した。まず、感受性細胞であるMDA-MB-231に高濃度かつ短期間ダサチニブを曝露し、作成したMDA-MB-231Tのダサチニブへの感受性を評価したところダサチニブに対して抵抗性を有していることを確認した。さらに、MDA-MB-231TにおいてAktの活性化が認められ、Akt/mTOR阻害がダサチニブに対する感受性を増加することを見出した。さらに、Aktの活性化を担う分子としてAktを負に制御する分子であるPTENに着目しその発現を評価したところ、MDA-MB-231Tにおいて発現低下が認められ、MDA-MB-231TにおけるAktの活性増加はPTENの発現低下によるものであることが示唆された。さらに、PTEN以外のバイオマーカーやダサチニブ抵抗性に係る分子を探索する目的で、RNA-seq解析による網羅的な遺伝子変動解析を実施した結果、MDA-MB-231と比較して、MDA-MB-231Tにおいて2倍以上増加している遺伝子、もしくは2倍以上減少している遺伝子が、それぞれ369遺伝子と172遺伝子認められた。将来的に、PTENや、変動が認められた遺伝子群について詳細に解析することで、ダサチニブ薬効予測バイオマーカーの確立に繋がると考えられる。

在本研究中，我们的目标是通过对治疗反应和可变因素的综合分析，实现三阴性乳腺癌（TNBC）的个体化治疗，这是唯一尚未找到有用靶分子的乳腺癌亚型。促进旨在建立预测药物功效的生物标志物的研究。在本财年，我们开发了一种耐药细胞模型（MDA-MB-231T），该模型是通过短时间暴露高浓度达沙替尼而创建的，基于去年发现的抑制 Akt 和 mTOR（下游分子）的知识，可以克服达沙替尼耐药性）用于评估其有效性。首先，我们将敏感细胞MDA-MB-231短时间暴露于高浓度的达沙替尼，并评估所创建的MDA-MB-231T对达沙替尼的敏感性，结果表明它对达沙替尼具有耐药性。此外，我们发现在 MDA-MB-231T 中观察到 Akt 激活，并且 Akt/mTOR 抑制增加了对达沙替尼的敏感性。此外，当我们关注作为负责 Akt 激活的分子的负调节 Akt 的分子 PTEN 并评估其表达时，我们发现其表达在 MDA-MB-231T 中降低，这表明活性增加是由于。 PTEN 表达减少。此外，为了寻找PTEN以外的生物标志物和与达沙替尼耐药相关的分子，我们利用RNA-seq分析进行了全面的遗传变异分析，在231T中，发现369个基因和172个基因增加或减少了2倍以上。，分别。未来，对PTEN和观察到变化的基因组的详细分析将有助于建立预测达沙替尼疗效的生物标志物。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

ダサチニブ感受性に着目した、Triple Negative Breast Cancer の分子病態解明

以达沙替尼敏感性为重点阐明三阴性乳腺癌的分子发病机制

DOI：
发表时间：
2018
期刊：
影响因子：
0
作者：
芳賀優弥;東阪和馬;楊立立;関根直輝;清本琴淑;林穎; 辻野博文;長野一也;堤康央
通讯作者：
堤康央

オシメルチニブ抵抗性細胞におけるフェロトーシス促進剤の感受性評価

奥希替尼耐药细胞中铁死亡启动子的敏感性评估

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
小西弘登;東阪和馬;林穎;花室紗知代;泉沢航平;芳賀優弥;楊立立;辻野博文;長野一也;堤康央
通讯作者：
堤康央

高濃度EGFR-TKI曝露条件下における非小細胞肺がん細胞の生存機構の解明

阐明高浓度EGFR-TKI暴露条件下非小细胞肺癌细胞的生存机制

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
西村哲秀;芳賀優弥;楊立立;関根直輝;辻井勇気;辻野博文;長野一也;東阪和馬;堤康央
通讯作者：
堤康央

Progesterone receptor membrane component 1 is a candidate key molecule involved EGFR-TKI resistance in lung adenocarcinoma

黄体酮受体膜成分1是参与肺腺癌EGFR-TKI耐药的候选关键分子

DOI：
发表时间：
2019
期刊：
影响因子：
0
作者：
Ying LIN;Kazuma HIGASHISAKA;Sachiyo HANAMURO;Kohei IZUSAWA;Hiroto KONISHI;Yuya HAGA;Lili YANG;Hirofumi TSUJINO;Kazuya NAGANO;Yasuo TSUTSUMI
通讯作者：
Yasuo TSUTSUMI

The role of αB-crystallin in chemotherapy-induced migration of Triple Negative Breast Cancer

αB-晶状体蛋白在化疗诱导的三阴性乳腺癌迁移中的作用

DOI：
发表时间：
2019
期刊：
影响因子：
0
作者：
Lili YANG;Kazuma HIGASHISAKA;Yuya HAGA;Naoki SEKINE;Kotoe KIYOMOTO;Ying LIN;Hirofumi TSUJINO;Kazuya NAGANO;Yasuo TSUTSUM
通讯作者：
Yasuo TSUTSUM