カルボン酸類の脱炭酸を鍵とした不斉合成反応の開発

以羧酸脱羧为关键的不对称合成反应的进展

• 批准号: 18J12369
• 负责人: 北原 一利
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Toyohashi University of Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-25 至 2020-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18J12369/
• 关键词: フッ素化合物; 不斉合成; キラルアミン触媒; 塩素化反応; 脱炭酸反応; SN2反応; カルボン酸; 塩素化合物

フッ素原子を生物活性物質に導入することでその生物活性が向上する例が多く報告されているため、フッ素化合物の効率的な合成法の開発が求められている。しかしながら、第三級フッ素化合物の合成方法は十分に確立されていない。当研究室では以前に、独自に開発したキラル一級アミン触媒存在下でβ－ケトカルボン酸の脱炭酸的塩素化反応が円滑に進行し、第三級塩素化合物が高エナンチオ選択的に得られることを見出している。そこで当該年度は、α―フルオロ－β－ケトカルボン酸を反応基質とした同塩素化反応によりα－クロロ－α－フルオロケトンの不斉合成を行った。本反応ではテトラロンおよび4-クロマノン誘導体から合成したα－フルオロ－β－ケトカルボン酸を用いた際に高いエナンチオ選択性で目的とするα－クロロ－α－フルオロケトンが得られた。一方で、インダノン誘導体や鎖状の基質を用いた場合はエナンチオ選択性の低下が見られた。また、α－ブロモ－β－ケトカルボン酸を反応基質として用いることで、α－ブロモ－α－クロロケトンの高エナンチオ選択性な合成にも成功した。さらに、得られたα－クロロ－α－フルオロケトンのアルキルチオールやアジ化ナトリウムを求核剤としたSN2反応を行った結果、対応するα－フルオロ－α－スルフェニルケトンおよびα－アジド－α－フルオロケトンが光学純度をほとんど損なうことなく得られることも見出している。本研究で合成したフッ素化合物のほとんどはラセミ体としても合成報告がない新奇な化合物である。本手法ではこれらの化合物を高いエナンチオ選択性で合成できるため、今後、医薬品化学への応用が期待できる。

由于已经报道了许多病例，其中通过将其引入生物活性物质来改善氟原子的生物学活性，因此需要开发有效的合成氟化合物的方法。但是，尚未完全确定合成三级氟化合物的方法。我们的实验室先前已经发现，在存在独特的手性原代胺催化剂的情况下，β-酮羧酸的基于脱羧的氯化反应可以平稳地进行，并且可以高度映射的三级氯化合物获得。因此，在今年，使用α-氟-β-酮羧酸作为反应底物，通过等二氯化反应进行了α-氯-α-氟酮的不对称合成。当使用从四边形和4个chromon衍生物合成的α-氟-β-酮羧酸时，该反应获得了高对照选择的所需α-氯-α-氟酮。另一方面，当使用indanone衍生物或链条底物时，降低了对映选择性。此外，通过使用α-溴-β-酮羧酸作为反应底物，已经实现了α-溴-I-α-氯酮的高度对映选择性合成。此外，已经发现，使用所获得的α-氯硫醇的SN2反应可以通过执行SN2反应来获得，而光纯度损失很少，可以通过执行SN2反应来获得α-氯-α-氟酮和叠氮化钠。在这项研究中合成的大多数氟化合物都是尚未报告为种族的新型化合物。这种方法允许具有高对映选择性的这些化合物的合成，并有望将来将其应用于药物化学。