Transnasal delivery of peptide agonist specific to neuromedin U receptor 2 to the brain for the treatment of obesity

经鼻将神经调节素 U 受体 2 特异性肽激动剂递送至大脑以治疗肥胖

• 批准号: 17J08899
• 负责人: 田中 晶子
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Kyoto Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-04-26 至 2019-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17J08899/
• 关键词: 薬学; 薬剤学; ドラッグデリバリー; 脳内薬物送達; 肥満; 鼻腔内投与

本年度では、ニューロメジン誘導体 CPN-116(CPN)を効率よく脳内に送達する戦略として鼻腔内投与に注目し、鼻腔内投与後の CPN の吸収・体内動態、中枢移行性及び薬理効果について評価した。はじめに、CPN の安定性を評価した結果、CPN は血清中で速やかに分解されるが、CSF 中では分解が遅く、血液を介さず直接脳へ CPN を送達させることが有利であることが示唆された。次に、CPN の脳移行性を評価したところ、血中濃度に対する脳内濃度の比は腹腔内、静脈内投与群と比較して鼻腔内投与群で高く、部位としては嗅球で最も高いことが明らかになった。本知見より、CPN は鼻腔内投与により脳内へと効率よく送達できる可能性が示唆された。CPN 鼻腔内投与群の体重増加は、腹腔内、静脈内投与群と比較して有意に抑制され、その抑制の程度は投与量に依存した。また、肥満モデルマウスを用いた検討においても CPN 鼻腔内投与群で体重増加の抑制傾向が観察された。以上より、CPN の鼻腔内投与の有用性を薬理効果においても確認できた。そこで、体重増加の抑制が中枢作用を介していることを確認するために、血中 corticosterone (CCS) 値を評価した。CPN 濃度は鼻腔内、静脈内投与群でほぼ同程度であった。一方、CCS 濃度は、CPN 鼻腔内投与群で最も高い値を示した。以上より、鼻腔内投与された CPN は脳へと送達され、NMUR2 を介した中枢作用により薬理効果を示すことが示唆された。さらに、体内動態評価では、静脈内投与、鼻腔内投与ともに投与 60 分後には血中からほぼ消失したが、CPN の鼻腔内投与時のbioavailability (BA) は約 25% と予想より高い値を示した。以上、CPN は鼻腔内投与により、効率的に脳内へ送達され、肥満治療薬として臨床応用可能であることが示唆された。

在今年，我们专注于鼻内给药，作为一种有效地将神经蛋白衍生物CPN-116（CPN）传递到大脑中的策略，并评估了胸内给药后CPN的吸收和体内动力学，中央迁移和药理作用。首先，我们评估了CPN的稳定性，并建议CPN在血清中迅速降解，但CSF的速度很慢，并且在不流经血液的情况下将CPN直接输送到大脑是有利的。接下来，在评估CPN的大脑迁移特性时，据表明，与腹腔内和静脉内组相比，鼻内组的脑内浓度与血液浓度的比率更高，并且最高的部位是嗅觉的小球。这一发现表明，CPN可以通过鼻内给药有效地输送到大脑中。与腹膜内和静脉内给药组相比，鼻内CPN组的体重增加显着降低，并且抑制程度取决于剂量。此外，在使用肥胖模型小鼠的研究中，在鼻内CPN给药组中观察到了抑制体重增加的趋势。从上述情况下，还证实了CPN鼻内给药的有用性在其药理作用中得到了证实。因此，评估了血液皮质酮（CCS）水平，以确认通过中心作用介导了体重增加的抑制作用。 CPN浓度大致相同的鼻内和静脉内给药组。另一方面，CCS浓度在鼻内CPN给药组中最高。从上面，建议将鼻内施用的CPN递送到大脑，并通过NMUR2通过中央作用表现出药理学作用。此外，在内加动力学评估中，给药60分钟后，静脉内和鼻内给药几乎从血液中消失了，但是CPN鼻内给药时的生物利用度（BA）约为25％，大约高25％，这比预期的高。这表明CPN可以通过鼻内给药有效地输送到大脑中，并且可以作为治疗肥胖症的药物临床应用。