Transnasal delivery of peptide agonist specific to neuromedin U receptor 2 to the brain for the treatment of obesity

经鼻将神经调节素 U 受体 2 特异性肽激动剂递送至大脑以治疗肥胖

• 批准号: 17J08899
• 负责人: 田中 晶子
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Kyoto Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-04-26 至 2019-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17J08899/
• 关键词: 薬学; 薬剤学; ドラッグデリバリー; 脳内薬物送達; 肥満; 鼻腔内投与

本年度では、ニューロメジン誘導体 CPN-116(CPN)を効率よく脳内に送達する戦略として鼻腔内投与に注目し、鼻腔内投与後の CPN の吸収・体内動態、中枢移行性及び薬理効果について評価した。はじめに、CPN の安定性を評価した結果、CPN は血清中で速やかに分解されるが、CSF 中では分解が遅く、血液を介さず直接脳へ CPN を送達させることが有利であることが示唆された。次に、CPN の脳移行性を評価したところ、血中濃度に対する脳内濃度の比は腹腔内、静脈内投与群と比較して鼻腔内投与群で高く、部位としては嗅球で最も高いことが明らかになった。本知見より、CPN は鼻腔内投与により脳内へと効率よく送達できる可能性が示唆された。CPN 鼻腔内投与群の体重増加は、腹腔内、静脈内投与群と比較して有意に抑制され、その抑制の程度は投与量に依存した。また、肥満モデルマウスを用いた検討においても CPN 鼻腔内投与群で体重増加の抑制傾向が観察された。以上より、CPN の鼻腔内投与の有用性を薬理効果においても確認できた。そこで、体重増加の抑制が中枢作用を介していることを確認するために、血中 corticosterone (CCS) 値を評価した。CPN 濃度は鼻腔内、静脈内投与群でほぼ同程度であった。一方、CCS 濃度は、CPN 鼻腔内投与群で最も高い値を示した。以上より、鼻腔内投与された CPN は脳へと送達され、NMUR2 を介した中枢作用により薬理効果を示すことが示唆された。さらに、体内動態評価では、静脈内投与、鼻腔内投与ともに投与 60 分後には血中からほぼ消失したが、CPN の鼻腔内投与時のbioavailability (BA) は約 25% と予想より高い値を示した。以上、CPN は鼻腔内投与により、効率的に脳内へ送達され、肥満治療薬として臨床応用可能であることが示唆された。

今年，我们重点关注鼻内给药作为将神经调节肽衍生物CPN-116（CPN）有效递送至大脑的策略，并评估鼻内给药后CPN的吸收、药代动力学、中枢分布和药理作用。首先，评估CPN的稳定性的结果是，CPN在血清中快速降解，但在CSF中降解缓慢，这表明将CPN直接递送至脑而不通过血液是有利的。接下来，我们评估了CPN的脑迁移，发现鼻内给药组的脑浓度与血液浓度的比率高于腹腔内和静脉内给药组，并且在嗅球中发现了最高浓度。 。这些发现表明，CPN 可以通过鼻内给药有效地输送到大脑中。与腹腔内和静脉内给药组相比，鼻内CPN给药组的体重增加被显着抑制，并且抑制程度呈剂量依赖性。此外，在使用肥胖模型小鼠的研究中，在鼻内CPN给药组中观察到抑制体重增加的趋势。综上所述，CPN鼻内给药在药理作用方面的有用性也得到了证实。因此，为了证实体重增加的抑制是由中枢效应介导的，我们评估了血液皮质酮（CCS）水平。鼻内给药组和静脉给药组的 CPN 浓度大致相同。另一方面，鼻内CPN给药组的CCS浓度最高。这些结果表明，鼻内施用的 CPN 被递送至大脑，并通过 NMUR2 介导的中枢作用发挥药理作用。此外，药代动力学评价表明，静脉内和鼻内给药后60分钟CPN几乎从血液中消失，但鼻内给药CPN的生物利用度(BA)约为25％，高于预期。上述结果表明，CPN可以通过鼻内给药有效地递送至大脑，可以作为肥胖治疗药物应用于临床。