多成分反応とアルキンスキャニング法を基盤とする新規抗菌薬の開発研究

基于多组分反应和炔扫描法的新型抗菌药物研发

• 批准号: 17J04794
• 负责人: 勝山 彬
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-04-26 至 2019-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17J04794/
• 关键词: 天然物; 抗菌薬; 全合成; 多成分反応; 薬剤耐性

薬剤耐性菌に有効な新規抗菌薬の開発にあたり、天然物であるプラスバシンA3をリードとした創薬科学研究を行うことを計画し、まずはプラスバシンA3の全合成を行った。効率的な合成法開発のために、三成分縮合反応を本化合物の合成の鍵反応として選択し、この反応を２度用いることで、プラスバシンA3の高効率的な合成経路を確立した。次に、合成したプラスバシンA3の抗菌薬としての性質を評価した。合成したプラスバシンA3は、薬剤耐性菌を含む各種黄色ブドウ球菌に対して強力な抗菌活性を示した。さらに、本化合物に対する薬剤耐性がどの程度生じうるのかを実験的に調査した。その結果、プラスバシンA3に対する耐性は25日後においても約8倍に抑制されており、これは薬剤耐性が生じにくいことが知られている抗菌薬である、バンコマイシンに匹敵するものであることが明らかとなった。薬剤耐性が生じにくい抗菌薬を開発することができれれば、これまでの抗菌薬の歴史である、新薬の開発と薬剤耐性菌の出現という、いわば、いたちごっこの状況に変化をもたらすことが可能となる。すなわち、一つの抗菌薬を長期間に渡り有効な状態に保つことで、感染症の脅威から、人々を長期的に守ることができる。プラスバシンA3はそのような抗菌薬のリードとして有用であることが本研究の結果示されたため、今後さらなる研究の継続により、本化合物の誘導体が新規抗菌薬として開発されることが期待できる。

在开发一种有效抵抗药物抗药性细菌的新抗生素时，我们计划进行由天然产物质质体A3领导的药物发现科学研究，并首先执行了质质体A3的总合成。为了开发有效的合成方法，选择了三元缩合反应作为该化合物合成的关键反应，并通过使用该反应两次，建立了高效的Plusbasine A3的合成途径。接下来，评估了合成的浆质体A3作为抗生素的特性。合成的血浆A3对各种金黄色葡萄球菌表现出有效的抗菌活性，包括抗药性细菌。此外，我们通过实验研究了对该化合物的耐药性发生的程度。结果，即使在25天后，对加vasin A3的耐药性也降低了约8倍，这与万古霉素相当，万古霉素是一种已知的抗生素，耐药性较小。如果我们能够开发出较少可能发展耐药性的抗生素，那么可能会改变猫和鼠的情况，这就是迄今为止抗生素的史，包括新药的开发和耐药细菌的出现。换句话说，通过长期保持一种抗生素有效，人们可以长期保护感染性疾病的威胁。正如这项研究的结果表明，加vasin A3可作为这种抗生素的铅，预计将来会继续进行进一步的研究，该化合物的衍生物将作为新的抗生素开发。

项目成果

プラスバシンA3の全合成と生物活性評価

plusbasin A3的全合成及生物活性评价

• 发表时间: 2017
• 作者: 勝山 彬;Atmika Paudel;Suresh Panthee;浜本 洋;市川 聡
• 通讯作者: 市川 聡

Solid-Phase Modular Synthesis of Park Nucleotide and Lipids I and II Analogues

• DOI: 10.1248/cpb.c17-00828
• 发表时间: 2018-01-01
• 期刊: CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN
• 影响因子: 1.7
• 作者: Katsuyama, Akira;Sato, Kousuke;Ichikawa, Satoshi
• 通讯作者: Ichikawa, Satoshi

Total Synthesis and Antibacterial Investigation of Plusbacin A3

Plusbacin A3的全合成及抗菌研究

• DOI: 10.1021/acs.orglett.7b01629
• 发表时间: 2017
• 期刊: Organic Letters
• 影响因子: 5.2
• 作者: Katsuyama Akira;Paudel Atmika;Panthee Suresh;Hamamoto Hiroshi;Kawakami Toru;Hojo Hironobu;Yakushiji Fumika;Ichikawa Satoshi
• 通讯作者: Ichikawa Satoshi

プラスバシンA3の全合成

plusbasin A3全合成

• 发表时间: 2017
• 作者: 勝山 彬;Atmika Paudel;Suresh Panthee;浜本 洋;薬師寺 文華;市川 聡
• 通讯作者: 市川 聡